下丘脑的视交叉上核，这里是哺乳动物生物钟的主时钟，然而除了神经元可以维持节律，还有一种细胞驱动着你的行为节律，这就是星形胶质细胞。

有没有发现，你每天的行为都相当有规律，在一个相对固定的范畴内震荡，比如到点儿就会去吃饭、睡觉、工作。其实不只外在的行为，在你体内，生理机能和生物化学也同样有规律，这都要归功于你的生物钟，正是它令你像上了发条的时钟一样周而复始地运转。

不管是微生物还是高等动植物都有其生物节律。哺乳动物的生物钟被认为是由神经系统在操控，其解剖学部位被确定为在下丘脑的视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）。组成这一结构的神经元间联系得非常紧密，活动很有节律，并且相互协同，而一旦丧失节律，将导致日常活动等行为节律的消失。

最近，Brancaccio等发现：经遗传学干扰而丧失生物钟的小鼠，仅仅通过恢复星形胶质细胞的生物钟，就能恢复节律。有节律的星形胶质细胞足以产生功能正常的生物钟、控制行为节律，这令人万分惊讶，这表明SCN产生节律的方式远不止一种。

SCN是成对结构，约有2万个神经元。科学家们通过种种实验发现了SCN对生物钟的重要性：通过诱导损伤让动物的行为失去节律、追踪光线被视网膜接收后的神经回路、给失去节律的动物移植胚胎SCNs，但供体动物的生物钟周期长短与受体动物并不一致，结果移植后受体动物恢复了节律，但周期与受体动物一样。这些实验都证实了SCN对行为生物节律的必要性，然而，随后对构成生物钟机制的基因和蛋白的研究又发现：机体的任何一个细胞几乎都有生物钟，能驱动细胞自主节律，而不依赖于SCN。但SCN仍是当之无愧的主时钟，它负责接收环境中的光信号，并通过神经和体液信号协调全身各种细胞生物钟的节律，从而维持自身活动与环境周期变化同步（synchronization）。此外，SCN还有一些特殊的能力：由于其中的神经网络连接紧密，这让它“固若金汤”，对抑制作用和一些遗传学干扰都有抵抗能力。

生物钟的核心分子机制为转录-翻译负反馈回路（transcription-translation negative feedback loop）：在夜间，转录因子CLOCK和BMAL1结合成的异二聚体驱动周期基因（Period：Per1、Per2、Per3）和隐花色素基因（Cryptochrome：Cry1、Cry2）的表达，而Per、Cry表达产物经过数小时的累积后，反向抑制CLOCK和BMAL1结合。动物或者细胞一旦出现上述这些成分的缺陷，生物钟就会受损，导致生物节律周期的长度改变，或者干脆失去节律。在SCN内，Per和Cry基因每天有节律地表达，从背内侧缘开始以一种高度协调的方式最终跨越整个SCN，呈现出时间空间上的表达波动。这种编排对于SCN产生高振幅的强烈节律而言极为重要，正是它让SCN得以同步全身的生物钟。

解析SCN中各种类型神经细胞所扮演的角色一直是研究的一个主要焦点。为此，研究人员用野生型SCN细胞和Clock突变的SCN细胞以不同比例、不同分布组装，培养出了嵌合小鼠，通过这种方式证实：不是所有SCN神经元都需要有内源性生物钟的，即使没有也不会影响整个SCN工作的准确性。还有研究通过让细胞过表达突变CLOCK蛋白，或者特异性敲除时钟基因Clock，来探索不同类型的细胞在节律驱动上的作用。而近期，Brancaccio等用了一种迥然不同的方法来开展研究。他们在一项以前研究发现的基础上开展了这项新研究——那项之前的研究发现，在SCN敲除了Cry1和Cry2、丧失了节律的小鼠，只要节律性表达Cry1或者Cry2，就可以恢复生物钟。他们用这一点测试了SCN内的星形胶质细胞和神经元，看看在节律失常的小鼠中，这些细胞对于SCN产生完好生物钟的作用。结果正如他们所预料的那样，在培养的切片中，无论哪种类型的细胞，当被引入Cry1，并表达的时候，都足以恢复节律。然而，SCN内不同类型的细胞被恢复节律后，表现出了不同的自由震荡周期，星形胶质细胞的生物钟走得比神经元要快，证实SCN内无论神经元还是星形胶质细胞都可以作为昼夜节律的起搏器或者计时器，只是它们各自的“本职工作”有所区别。

更令人惊讶的是，当恢复了星形胶质细胞的生物钟后，导致原本缺失生物钟的神经元也出现了有强烈节律的基因表达。此外，跨越整个SCN的时空波动也得以恢复，这表明SCN这个生物钟起搏器内的网络功能得以恢复。另外，对节律异常小鼠的研究显示，恢复星形胶质细胞的生物钟就能恢复行为活动的节律，比如周期性在跑轮上奔跑，这表明只要星形胶质细胞的生物钟功能正常就足以让动物重新获得节律，而且，其自由震荡周期也与内源性星形胶质细胞的生物钟节律吻合。

原来，星形胶质细胞被恢复节律后，会周期性释放谷氨酸，这是SCN内主要的胶质细胞神经递质，它通过某种方式激活SCN内现存的回路，对于恢复SCN神经元的节律是必不可少的。

但需要说明的是，尽管星形胶质细胞的生物节律足以产生行为节律，但却不是必要的——当给神经元重新引入生物钟基因后，也能恢复小鼠的昼夜节律，而且特异性干扰星形胶质细胞的生物钟尽管会改变周期长度，却并不会让动物丧失节律——这表明正常生物钟需要这两种类型细胞间的相互作用。

从Brancaccio等的这项研究不难看出，SCN有多重且强大的机制来确保生物钟的正常运转，作为主时钟，它对干扰的适应性极强。显然，维持节律对于万物的生存而言都是无比重要的事，导致进化选择过程中保留了多重解决方案来维持昼夜节律。

（编译：白蕊）

参考文献：Science 2019;363:124-125