额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）是一种高度遗传的疾病，也是常见的早老性痴呆的原因，通常由微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein tau，MAPT；tau）和其他两个基因GRN和C9ORF72的显性突变引起。病理性的tau蛋白也是许多其他神经退行性综合征的核心特征，包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP），并与AD认知功能下降的模式相关。因此，确定tau和其他引起痴呆的突变导致神经退行性变的机制对于开发痴呆新疗法而言至关重要。

最近，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究团队进行了神经退行性痴呆进化保守基因网络的鉴定，研究者应用多阶段的系统生物学方法来阐明额颞叶痴呆的发病机制。这项研究主要是在痴呆症小鼠模型上进行的，研究人员进行了额外的实验，表明同样的遗传过程也发生在人类大脑中。这一研究结果突出了一种综合的跨物种网络方法在药物发现中的应用。相关论文发表在《自然•医学》上。

研究人员对三种不同品系的小鼠进行了研究，观察了退化大脑中不同部位和不同时间点的基因变化。研究人员运用基因组学分析工具对基因组进行整体研究，同时对数千个基因及其产生的细胞和蛋白质之间复杂的相互作用进行分析。研究人员发现，miR-203的过表达是调节microRNA (miRNA)模块的枢纽，它再现了与疾病状态相关的mRNA共表达模式，并诱导神经元细胞死亡，从而确立了miRNA作为神经退行性变的调节因子。尽管此项研究主要是在患痴呆的小鼠模型中完成，但研究人员利用药物介导的基因表达改变数据库，确定了能够使疾病相关模块正常化的小分子，并通过体外培养的人类细胞实验验证了一些药物可以干预神经退行性病变，间接证实人类大脑中存在相同的遗传学过程。

尽管科学家们已经确定了与痴呆症风险相关的基因，但对于这些基因是如何参与导致脑细胞死亡的级联反应的却知之甚少。这项工作的研究人员通过系统生物学解决了这个难题，研究者利用系统生物学方法识别了导致额颞叶痴呆中tau蛋白过量产生的基因突变过程。类似的过程也被证明在AD和PSP中发挥了重要作用，这将是在延缓或停止痴呆疾病进程的治疗研发中迈出的关键一步。这项研究为开发治疗AD和其他痴呆症的新药提供了重要路标，当然到临床应用还有很长的路要走。（作者：李伟)

参考文献：Nature Medicine 2019;25:152-164