目前制药行业面临诸多挑战，比如新药高折损率、新药发现和开发速度缓慢、投入成本过大，重新利用老药治疗常见和罕见疾病越来越成为一个有吸引力的选择，因为利用老药可以降低风险，并且可能降低总体开发成本、缩短开发时间。目前已经提出了各种数据驱动的方法来鉴定候选药物是否可以再次开发，但是还有一些重大的技术和监管问题需要解决。英国利物浦大学国家药物安全中心的研究团队在《自然综述：药物发现》发表了一篇综述，重点讨论了老药新用面临的问题以及如何解决这些问题。

虽然人类对疾病的认知在不断提升、研发技术也越来越先进，但是将这些优势转化成治疗方案比预想的要慢得多。全球制药行业面临多重挑战，而且是高损耗行业，比如某些治疗领域新药上市的时间明显延长，监管政策的变化会进一步增加研发费用。新药研发的成本逐步上升、周期延长意味着用于研发的每一分钱无法进行等值的价值转化，这可能会使投资者的兴趣降低。

老药新用又叫药物重新定位、重新分析或重新开发，是在已经批准或研究中的药物现有适应症之外开发新用途的一种策略。这种策略相比于重新开发新药有多种优势。首先，可能也是最重要的一点是，降低失败风险，因为再利用的药物已经在早期临床试验中通过动物模型和人体进行过充分的安全性验证，在随后的有效性试验中从安全角度来说至少不太会失败；第二，缩短药物开发周期，因为大部分临床前试验、安全性评价、甚至制剂研发都已经完成；第三，降低成本，这取决于候选药物所处的开发阶段和过程，可能有很大差异。在相同适应症的情况下，再利用药物相比于新药，监管成本和临床三期的成本可能保持或多或少相同，但是在临床一期和临床二期阶段仍然可以大幅降低研发费用。总体来说，这些优势主要是降低风险、增加投资回报率、降低失败的费用。有数据表明，老药再利用从临床到上市平均花费大概是3亿美元，而一个新药大概是20亿~30亿美元。最后，老药新用可能揭示新的靶点和信号通路，可用于进一步开发利用。

纵观药物开发史，老药新用大多属于偶然和侥幸事件，一旦一个药物被发现具有脱靶效果或新的靶向效果，它会进一步被用于商业开发。实际上，到目前为止老药新用最成功的案例均没有系统性的方法，比如枸橼酸西地那非由于回顾性临床经验被发现用于治疗ED（勃起功能障碍），沙利度胺是意外发现可以用于治疗麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤。西地那非最初是作为降压药物，但是被辉瑞发现、再利用治疗ED，商品名为万艾可，2012年占据全球47%的市场份额，销售额达到20.5亿美元。沙利度胺，1957年在某些国家作为镇静剂上市，用于治疗孕吐，由于“海豹儿”事件于4年后退市——孕妇前三个月使用会导致胎儿发生严重的骨质发育缺陷。但是，在1964年无意中被发现能有效治疗麻风性结节红斑，并且在数十年之后（1999年）被发现可以用于治疗多发性骨髓瘤。继应用于多发性骨髓瘤之后，沙利度胺取得了巨大的商业成功，并且促进了多个衍生物的成功上市，比如来那度胺（新基公司，商品名为“Revlimid”），2017年全球销售额82亿美元。图表1显示了其他成功的老药新用的例子，到目前为止，其中大多数成功案例都是通过药物药理学研究或临床效果的回顾性分析等途径获得的。

这些成功案例也促进了更多系统性方法的开发，用于找到可以再利用的化合物。这些方法已经确定了一些潜在候选药物，其中某些已经处于临床试验的后期，可能是治疗常见或罕见疾病的潜在药物。但是，重要的技术发展不到位、监管问题、组织挑战仍然存在，这些阻碍了老药新用的发展。

新技术让“老药再利用“不再偶然

一般来说，老药新用策略包含三步：候选分子用于目标适应症；临床前药物作用机制评估；二期临床药物疗效评估（假设原适应症的临床一期已经完成，且具有足够的安全性数据）。在这三步中，第一步——目标适应症正确药物的选择是至关重要的。这通常要用到计算分析方法和试验方法（图表2），这两种方法可以协同使用。

计算分析方法

计算分析方法主要由数据驱动；它们涉及对任何类型的数据（例如基因表达、化学结构、基因型或蛋白质组学数据或电子健康记录）的系统分析。

1、药物匹配：基于基因表达谱分析药物-疾病关系

药物的特征一般来自三种类型的数据：转录组（RNA）、蛋白质组学或代谢组学数据；化学结构； 不良事件谱。

转录组学特征可用于进行药物-疾病比较（估计药物-疾病相似性）和药物-药物比较（药物-药物相似性）。在第一种情况下，通过比较药物治疗之前和之后生物材料（例如细胞或组织）的基因表达谱来得到特定药物的转录组特征。然后将得到的差异基因表达特征（药物的分子特征）与疾病相关表达谱进行比较，疾病相关表达谱可以通过疾病与健康状态下的差异表达分析获得。药物与疾病的基因表达特征之间的负相关程度（即，疾病中上调的基因被药物下调，反之亦然），将可以推断药物是否具有潜在效果。这种计算方法依赖于匹配逆转原则（SRP），其中假设药物可以逆转给定基因组的表达模式，这些基因是特定疾病表型的标志，然后该药物可能能够让疾病表型恢复正常。尽管这一原理相当简单，但已经证明它可用于代谢紊乱并成功用于鉴定广泛治疗领域中老药新用的机会。基于抗癌药物的抗性特征，SRP还成功地用于鉴定化学致敏药物的再利用。

药物-药物相似性方法旨在确定不同药物（属于不同类别或结构不同的药物）的共同作用机制。这一原理被称为关联推断，它可以帮助识别现有药物的新用途，并可以发现临床应用中的潜在脱靶效应。因此，两种药物之间共享的转录组学特征可能意味着它们也共享治疗适应证，无论它们的化学结构是否相似。这一原理已被证明是有效的，并且在比较转录特征时也是如此。

药物-疾病和药物-药物相似性方法涉及转录组学特征的匹配，因此严重依赖于可公开获得的基因表达数据。基因表达谱数据库cMap，由Broad机构于2006年发布，这个数据库包含了一系列细胞株的基因谱，数量超过1300种。cMap信息可被视为化合物的表型筛选工具，并已成功用于针对多种疾病进行药物重定向的预测。cMap数据库已经更新到3.0版本，这个巨大的信息源还可以与其他重要的公共转录数据库进行联用，比如Gene Expression Omnibus、Array Express，它们包含了来自人类和动物模型中数百种疾病状况的原始基因表达数据。

用于老药新用的第二类特征匹配是基于化学结构及其与生物活性的关系，将一种药物的化学特征与另一种药物的化学特征进行比较，看是否存在化学相似性，是否可能具有相似的生物活性。该过程包括为每种药物选择一组化学特征，然后根据共享的化学特征构建网络。举例说明：美国Keiser及其同事基于化学信息学方法预测了美国FDA批准的878种小分子药物和2787种药物化合物的新靶标。

最后，每种药物都具有相对独特的不良反应特征，两种引起相同副作用的药物可能作用于共同的靶标或蛋白质或同一通路。特定药物的不良反应表型也可能与同种疾病相关，这将提示药物和疾病的共同途径和生理学特征。Peer Bork及其小组使用不良影响相似性方法确定了746种已批准药物的新药物-靶标关系。他们使用一体化医学语言系统（UMLS）来描述医学症状，并从药物包装插页中提取相关的不良反应，根据频率对其进行加权，并根据不良反应相似性对这些药物进行评分。这种方法不仅证实了先前已知的药物-药物配对，它们共享相同的蛋白质靶标，而且还确定了754对药物的新共享靶标。Yang和Agrawal使用了一种不同的方法来将药物不良反应与疾病相匹配：他们将源自药物标签的不良反应信息与从PharmGKB数据库获得的药物-疾病关系相结合，预测了可重定位用于145种疾病的“老药”。

2、分子对接

分子对接是一种基于结构的计算策略，用于预测配体（例如药物）与靶标（例如受体）之间的结合位点互补性。如果对疾病中涉及的受体靶标有先验知识，则可以针对该特定靶标模拟设计多种药物（常规对接：一种靶标和多种配体）。相反，可以针对一系列靶受体探索药物文库（反向对接：几个靶标和一个配体），以鉴定可以老药新用的新型相互作用。Dakshanamurthy及其同事利用高通量计算对接，对2335种人类蛋白质晶体结构的3671种FDA批准的药物进行了分子拟合计算。 他们发现，抗寄生虫药物甲苯咪唑具有抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的潜力，而VEGFR2是血管生成的介质。

然而，使用分子对接进行老药新用存在若干问题。首先，可能无法获得一些蛋白质靶标的3D结构，特别是药物靶标通常是膜蛋白的情况下，例如G蛋白偶联受体（GPCR）。其次，缺乏理想的大分子目标数据库，无法提供准确的结构信息。最后，对接算法预测结合亲和力的准确性可能受到软件的影响，其结果也受到了质疑。

3、全基因组关联研究

全基因组关联研究（GWAS）的数量大幅增加，这得益于过去10年基因分型技术的进步和成本的大幅降低。GWAS旨在确定与常见疾病相关的遗传变异，获得的数据也可能有助于确定新的靶标，其中一些目标可以在药物治疗的疾病和GWAS研究的疾病表型之间对比，从而将药物重新定位。Sanseau及其同事改进了美国国家人类基因组研究所（NHGRI）公布的GWAS特征目录，发现与疾病特征相关的基因相比于剩下的基因更可能编码“可成药”或“生物制药”的蛋白质。

然而，使用GWAS信息进行药物重新定位也存在挑战。GWAS数据不提供详细的病理生理信息，因此，在预测再利用的目标之前，提倡合理使用GWAS数据。还应该指出，目前对人类基因组的理解不是最终的，可能会发现更多的新基因。

4、通路网络

通路网络已被广泛用于鉴定可能具有再利用潜力的药物或药物靶点。GWAS或其他手段可能会发现一些潜在的药物靶点基因，但通常，这些基因可能不是理想的可成药靶点。在这种情况下，通路网络研究可以提供GWAS相关靶点上游或下游的基因信息，看看这些基因中是否蕴藏着老药新用的机会。网络分析涉及在基因表达模式、疾病病理学、蛋白质相互作用或GWAS数据的基础上构建药物或疾病网络，以帮助识别可以重定位用途的老药。前面提及的某些药物匹配研究也会用到通路网络方法。Greene及其同事最近的一项研究将GWAS得到的遗传变异信息与组织特异性功能互作网络相结合，使用一种名为网络关联研究（NetWAS）的技术，比单独使用GWAS能更准确地识别疾病-基因关联。他们通过对多种呼吸道病毒在人体宿主感染模型中的基因表达数据集进行分析，确定了67种可能在呼吸道病毒感染中起重要作用的常见生物学通路。通过对DrugBank数据库中这些通路的研究，确定了多种对宿主病毒靶点具有潜在作用的药物。这些药物包括用于哮喘的白三烯受体1拮抗剂——普鲁司特和用于治疗充血性心力衰竭的磷酸二酯酶抑制剂——氨吡酮。由于这两种药物都具有改变免疫反应的潜在能力，因此它们都可用于治疗病毒感染。

5、使用电子健康记录进行回顾性临床分析

回顾性临床分析促成药物重定位的最佳实例是西地那非。对应的其他案例还有：阿司匹林用于结直肠癌（2015年9月，美国预防服务工作组发布了关于使用阿司匹林预防心血管疾病和结直肠癌的建议草案），雷洛昔芬用于乳腺癌（商品名Evista：经FDA批准，可降低未获诊断但患病风险高于平均水平的绝经后妇女罹患激素受体阳性乳腺癌的风险），普萘洛尔（抗心律失常药）用于骨质疏松。然而，上述这些例子并不是对临床数据进行简单分析的结果。现在越来越多地建议采用分析临床数据的系统方法来确定药物重新定位的机会。

回顾性临床数据可以从各种来源获得，包括电子健康记录（EHR）、上市后监测数据和临床试验数据。EHR中包含大量结构化和非结构化的患者结果数据。结构化数据主要是诊断和病理生理数据，包括实验室检测结果以及药物处方数据；非结构化信息例如患者症状和体征的临床描述（对于定义疾病表型非常重要）和成像数据。EHR中存在的大量数据可用作识别老药新用的信息源；此外，大量的EHR数据也提供了统计基础。Paik及其同事从一家三级医院13年多的EHR数据中提取出了临床特征，包括50万患者940多万次的实验室检测数据，此外还提取了基因组特征，确定了1.7万多个已知的药物-疾病关联；通过这种方法，他们发现抗哮喘药硫酸特布他林，有望用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

英国临床实践研究数据链(CPRD)、英国药品和保健品监管署(MHRA) 的黄卡计划、EudraVigilance(欧洲药品管理局管理下的疑似药品不良反应报告数据库)、 FDA不良事件报告系统(FAERS)和世界卫生组织的全球药品不良反应数据库(VigiBase)，其中都含有有价值的病人、疾病和药物数据，可以作为药物重新定位分析的重要数据来源。然而，在访问和使用EHR数据方面仍然存在巨大挑战，比如伦理和法律方面的障碍限制了数据访问，而且难以提取这些数据库中存在的非结构化信息。拓展对EHR数据库的研究能力有助于促进药物重定位的开展，而自然语言处理和机器学习技术将在其中起到重要作用。

上市后监测数据和临床试验数据是另外两个重要的大数据来源，但出于商业或保密原因，这些数据的访问会受到一定程度的限制。然而，人们越来越认识到，开放获取这一信息宝藏有助于进一步开展药物研发工作。

6、老药新用的新数据来源

永生化人癌细胞系（CCLs）已被用于高通量药物筛选，用于检测数百种化合物对细胞活力的影响。在许多研究中，由这种筛选得到的药理学数据集将与CCL的整个基因组表征相配对，从而获得药物基因组学相互作用的关系。从包含大量基因组-药理学配对数据的公开数据库中挖掘数据是发现老药新用机会新的数据来源。CCL当然不是完美的模型：这些细胞可能已经获得了分子改变，为体外培养提供了选择性优势，并且常偏重于某些分子亚型。然而，尽管存在这些局限性，但研究表明，从中得到的药物基因组学相互作用可以概括已在临床上使用的治疗性基因组标记，而且其关联强度与临床中观察到的相似。

值得注意的是，许多借助CCLs新发现的药物基因组学相互作用是特定存在于某些组织类型的癌症中的，而且其中所涉及的药物很多都已经用于临床其他疾病的治疗。这些研究产生的数据可用于找到老药新用的机会。此外，这种新的研究方法还有一个优势：识别药物所作用的基因改变，从而将药物被处方给非常明确的患者亚群，推进个性化的癌症治疗。

与EHR关联的大型DNA生物库可能是加速药物重定位研究的另一个前沿方法。葛兰素史克（GSK）利用中国慢性病前瞻性研究项目（CKB）——一个由50万人组成的前瞻性队列，研究了PLA2G7基因变异在主要血管疾病中的作用，因为达普拉缔（Darapladib）（PLA2G7基因产物Lp-PLA2的抑制剂）连续两次在冠心病和急性冠状动脉综合征的III期临床试验中失败。研究发现PLA2G7基因变异与主要血管疾病没有任何关联，为III期临床试验的结果提供了进一步的支持。生物样本资源不仅可以用来确认药物缺乏疗效，还可以用来确认药物再利用的基因靶点。

最后，在线自我报告的患者数据被认为是药物再利用的另一个新的潜在来源。一个例子是关于ALS患者使用碳酸锂的自我报告数据，这些数据可以得出关于该药物疗效的结论。通过因特网收集患者报告的结果数据具有一定的优势，诸如数据采集加快，成本降低和患者参与度增加；然而，如果涉及患者自行处方的话，这种方法也存在潜在的患者安全隐患。

（未完待续）

（编译：刘亚青）

参考文献：Nature Reviews Drug Discovery 2019;18:41-58