三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)占乳腺癌的15%～20%，是一种侵袭性转移性疾病，而且分布不均，具有高度瘤内异质性。三阴性乳腺癌预后较其他类型差，死亡风险高，目前尚无批准的分子靶向疗法，因激素受体阴性内分泌治疗无效，因Her-2阴性赫赛汀治疗无效，因此，三阴性乳腺癌的治疗只能依赖化疗，包括手术切除肿瘤之前的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)。然而，大部分患者会对NACT产生耐药，因此，三阴性乳腺癌新辅助化疗耐药是临床面临的挑战。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心，哥伦比亚大学医疗中心等机构的研究者通过三阴性乳腺癌患者来源的异种移植(patient-derived xenograft, PDX)模型和接受NACT的TNBC患者的标本连续活检，阐明了新辅助化疗的耐药机制。

研究者对患者来源的异种移植肿瘤进行克隆跟踪和基因组测序，证实多柔比星（Adriamycin，阿霉素）与环磷酰胺（cyclophosphamide）标准化疗方案（AC）联合治疗后，残留的肿瘤仍维持治疗前肿瘤的亚克隆结构，但其转录组、蛋白质组和组织学特征不同于那些未经治疗的肿瘤。一旦治疗终止，残留肿瘤就会产生对AC方案敏感的肿瘤，且具有与未治疗肿瘤相似的转录组、蛋白组和组织学特征。

这些结果证明肿瘤处于可逆的药物耐受状态，而并没有通过克隆选择留下AC耐药的那部分。从接受NACT治疗的TNBC患者身上获得的连续组织活检显示了相似的组织学变化和稳定的亚克隆结构。最后，研究人员利用目前处于1期临床试验中的一种抑制剂对三阴性乳腺癌进行氧化磷酸化抑制，延长了残余肿瘤的复发时间。

研究表明，三阴性乳腺癌对多柔比星和环磷酰胺新辅助化疗耐药并非是由于克隆选择机制，而且这种耐药是可逆的，用线粒体代谢靶向药物氧化磷酸化抑制剂就可以逆转。（编译：贾盛崧）

参考文献：Science Translational Medicine 2019;11:eaav0936