阿尔茨海默病( Alzheimer’s disease, AD ), 又叫老年性痴呆，是一种以进行性痴呆为主要表现的中枢神经系统退行性病变。AD起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。AD也是年龄相关性的疾病，65岁后，年龄每增加5岁，罹患AD的风险将翻倍增长，目前60岁人群的患病率超过1%，而85岁人群的患病率超过了30%。随着世界老龄化的到来，AD给家庭和社会带来了沉重的经济和精神负担，AD所引起的重大社会和经济问题已经引起世界各国和社会各界的高度重视。21世纪，人类必须应对AD带来的巨大挑战，医学界必须揭开AD的发病机制、找到有效的防治办法。
目前尚无有效的治疗方法可用于延缓或预防AD的发生和发展。在美国，国家老龄问题研究所超过一半的年度研究预算都被划给了AD研究，多年都是如此。但很多因素的共同作用，导致了有效AD治疗的进展有限，比如对疾病发病的分子机制仍然知之甚少，以及在干预最有效的早期阶段预测疾病发生的能力有限。科学家们推测，AD进展缓慢的一个最主要的原因，可能是缺乏对衰老过程本身这一AD主要风险因素的关注。
雷帕霉素（Rapamycin, RAP）是一种大环内酯类免疫抑制剂，具有高效的免疫抑制作用。RAP临床应用主要集中于两个方面：预防排异反应和冠状动脉支架涂层。近年来大量研究发现RAP不仅对很多疾病具有治疗作用，而且其抗衰老和脑保护的作用尤为耀眼。在抑制与年龄相关的神经变性过程中，RAP更是璀璨夺目。
雷帕霉素是治疗AD的候选药物吗？
雷帕霉素是目前最有效的直接针对衰老过程、延长实验室动物寿命、维持健康的药理学途径。雷帕霉素对衰老的大多数标志有积极影响，并且已经证明它可以延长无脊椎动物和啮齿动物的寿命。无论是在生命早期还是晚期开始，以及是连续、间断，还是短暂给药，雷帕霉素都能令多个种系小鼠的寿命延长10%～30%。值得注意的是，最近一项研究显示：为期3个月的雷帕霉素治疗方案就可将小鼠的预期寿命提高60%。雷帕霉素治疗不仅延长了寿命，而且还延缓甚至逆转了几乎所有与年龄相关的疾病以及功能的下降，比如癌症、心脏功能障碍、肾脏疾病、肥胖、认知能力下降、牙周病、黄斑变性、肌肉损失、干细胞功能和免疫系统的退化。
雷帕霉素是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）的抑制剂，mTOR是一种对营养和生长因子起反应的激酶。在细胞内，雷帕霉素与FK506结合蛋白12（FK506 binding protein 12，FKBP12）结合，FKBP12-雷帕霉素复合物抑制mTOR复合物1（mTOR complex 1，mTORC1）的活性。雷帕霉素没有确定的脱靶效应，但由于mTORC1在调节生长和代谢中的核心作用，雷帕霉素具有复杂的效果，例如抑制mRNA翻译，诱导自噬和改变线粒体代谢。此外，雷帕霉素的长期治疗还可间接抑制mTOR复合物2（mTORC2）。这些复杂的细胞相互作用造就了雷帕霉素治疗带来的多效性表型。
除了在延缓衰老方面的强大作用外，雷帕霉素还显示出在淀粉样变性，或淀粉样变性加tau病变或原发性tau病变几种不同的AD小鼠模型中具有有益作用。实际上，雷帕霉素临床前阳性数据的广度和深度可能比其他任何潜在的AD治疗都大，雷帕霉素的这些有益作用包括减少淀粉样蛋白沉积，减少致病性tau磷酸化和错误折叠tau蛋白的丰度，减少神经元纤维缠结，恢复脑血流和脑血管密度，保持血脑屏障完整性，阻止tau引起的神经元丢失，并改善患者认知功能。在几种不同的AD小鼠模型中均已经观察到有益的结果，包括3x转基因小鼠，P301S小鼠，hAPP（J20）小鼠，转基因2576小鼠，APP / PS1小鼠，ApoE4转基因小鼠和脑内表达tau P301L的AD小鼠模型。无论是在疾病症状发作之前用雷帕霉素治疗，还是在症状和病理改变发生之后再治，都观察到了改善效果。除了雷帕霉素有这些效果，对mTOR的遗传抑制也可以挽救记忆缺陷，改善认知功能，并减少tau和Aβ沉积。雷帕霉素衍生物替西罗莫司还改善了AD小鼠模型的空间学习和记忆，并阻止了海马细胞的凋亡。
鉴于大量临床前研究表明雷帕霉素可以延缓衰老、减轻AD样疾病，并且雷帕霉素是美国食品药品管理局（FDA）批准的药物，具有用药剂量和副作用都已明确，那么开展雷帕霉素临床试验来测试其对AD患者或轻度认知障碍患者的疗效似乎是合情合理的。然而，目前并没有这样的临床试验在开展，甚至也没有研究分析雷帕霉素是否降低器官移植患者的AD风险。
害怕失败
尽管有令人信服的临床前证据表明雷帕霉素可能延迟甚至可能逆转AD进展，并且临床数据似乎也指向雷帕霉素可以安全地用于治疗AD，但尚未启动确定性临床试验来明确雷帕霉素是否可以缓解或逆转AD。这是为什么？在向学术界和工业界的从业者们进行调查后，找到了既令人惊讶又具有启发性的答案。
对于任何AD临床试验来说，都要面对“失败的恐惧”。临床试验既昂贵又耗时，而且很多AD试验都已经失败了，有人认为这是资源浪费，其中隐藏的含义是——我们不应该对AD进行任何新的临床试验，除非我们确信它会成功。这是根本不可接受的。从政府到研究基金会，大笔的投入都是期望能够开发AD的潜在疗法，一旦它们有可能改善健康状况，就将之在健康人和病人中进行测试。即使试验失败，也是向成功又迈进了一步。
另外一个原因是，AD小鼠模型无法准确模拟出患者全部的AD病理改变，因此有人说AD的临床前研究不应用于指导临床疗法的开发。虽然这种推理的逻辑是有争议的，但将雷帕霉素的大量数据纳入考虑是很重要的。如前所述，雷帕霉素和其他抑制mTORC1的方法不仅在AD的一个小鼠模型中有效，而是在多种AD小鼠模型中都有效。最重要的是，mTOR是AD最大风险因素——衰老的核心调节因子，而雷帕霉素对mTOR有抑制作用，从而有效延缓了衰老并逆转了与年龄相关的功能衰退。它似乎改善了老年人心脏的功能缺陷并改善了老年人的免疫反应。
雷帕霉素的坏名声
除了上述对失败的恐惧之外，还有一些误解可能限制了雷帕霉素作为AD的潜在临床干预的考虑。 毫无疑问，雷帕霉素和其他mTOR抑制剂都会产生副作用，其中最常见的包括口腔溃疡、血脂增加、伤口愈合受损、胃肠道不适，以及感染风险增加。然而，要知道，这些副作用主要在接受器官移植或正在接受癌症治疗并且经常同时服用其他药物的患者中观察到。而且，与雷帕霉素相关的副作用是剂量依赖性的，且可逆的; 因此，应该为AD临床试验建立安全剂量指南。
关于老年人单药应用雷帕霉素的不良事件的数据很少。最近的一项临床试验报告称，在雷帕霉素治疗至少8周的健康70岁～95岁人群中，副作用相对较轻，对免疫系统没有负面影响，也没有血糖、胰岛素分泌或胰岛素敏感性的变化。另一项研究还报道了使用雷帕霉素衍生物RAD001治疗健康老年人6周仅有轻微副作用，老人的免疫功能得到了改善。在这项研究中，最高剂量（20毫克/周）的常见副作用是口腔溃疡（17%）、头痛（17%）、疲劳（7.5%）和中性粒细胞减少症（6%）。所有副作用均在低剂量（5毫克/周）时减少，实际上它让机体能更有效地对流感疫苗产生免疫应答。当然，在这些研究中服用mTOR抑制剂的人仅使用药物治疗6至16周。然而，值得注意的是，在这两项研究中都没有严重的不良事件归因于治疗，提供了雷帕霉素作为单药治疗老年人耐受良好的证据。
即使是考虑到最坏的情形——也就是雷帕霉素治疗AD患者的副作用与器官移植和癌症患者的副作用相当，但如果AD病情进展可以得到缓解的话，那这样的副作用也是可以接受的。许多人多年来一直在接受高剂量雷帕霉素治疗，几乎没有任何不适。事实上，最近的一项研究表明，接受雷帕霉素治疗的淋巴管平滑肌瘤患者中，只有不到5%的患者在连续治疗1年后出现副作用;那些报告有副作用的患者，相对轻微，主要是口腔溃疡、恶心和腹泻。大多数AD患者而言，如果有机会延缓AD进展，那么他们的医护人员和家庭成员似乎都可以容忍这种程度的风险和不便。
至少有一项研究表明口服递送雷帕霉素在患者的脑肿瘤中可以检测得到。因此，雷帕霉素显然能够在一定程度上穿过人的血脑屏障，并且一些雷帕霉素衍生物在这方面可能更高效。而衰老带来的血脑屏障破坏可以进一步促进雷帕霉素向脑内的递送。此外，对小鼠的大量研究也表明，雷帕霉素可以有效抑制大脑中的mTOR信号传导，并对脑生理学产生实质性影响。
如果在疾病进展到临床诊断之前开始治疗，雷帕霉素可能仅能延缓AD进展。然而，至少一部分临床前研究报告：即使在出现了大量AD样认知缺陷和组织病理学改变后之后，雷帕霉素仍有积极作用。
不幸的是，雷帕霉素是不受专利保护的，可以获得仿制药，这可能是缺乏AD相关临床试验的主要原因。在这种情况下，大型制药公司并没有动力投资其开发和测试。
结论
尽管有强有力的临床前证据表明雷帕霉素可有效延缓AD的进展，但还没有一个临床试验来验证这一假说。许多研究表明，雷帕霉素对正常衰老有益处，并对AD动物模型有强有力的保护作用。鉴于雷帕霉素已广泛应用于临床，具有良好的剂量和安全信息；而且雷帕霉素和其他mTOR抑制剂在老年受试者中表现出了良好的耐受性，副作用小且是可逆的，依赖于剂量，因此，应该开展临床试验，以尽快验证雷帕霉素是否能延缓AD患者的疾病进展。
（编译：李伟）
参考文献：Science Translational Medicine 2019;11:eaar4289