骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一种克隆性血液病，表现为造血功能受损、有转化为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的风险并且缺乏有效的治疗方法。超过50%的MDS患者携带影响RNA剪接因子的突变。此外，剪接因子突变在所有髓系恶性肿瘤中都很常见，包括AML和骨髓增生性肿瘤。白血病中的剪接因子突变集中于四个基因（SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2）。

RNA剪接是真核细胞基因表达中非常重要的一个生物过程，它从mRNA前体中去除内含子，将外显子连接产生成熟的RNA分子。大多数真核生物都有两种不同的mRNA前体剪接机制：主要剪接体和次要剪接体，前者去除了99%以上的内含子，后者去除了罕见的、进化上保守的内含子。次要剪接体可能具有重要的调节功能，但目前的生理作用还不清楚。例如，次要剪接体成分ZRSR2易反复发生白血病相关突变，但次要内含子、造血和癌症之间的功能联系尚不清楚。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Omar Abdel-Wahab及其同事研究发现通过ZRSR2缺失受损的次要内含子切除，增强了造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）的自我更新。CRISPR筛选模拟了无义介导的mRNA衰变，这些mRNA含有次要内含子，聚集在LZTR1上。LZTR1是RAS相关GTP酶的调节因子。在Raspathy-Noonan综合征中也发现了LZTR1次要内含子保留，这是由于内含子突变破坏了剪接和多种实体瘤。这些数据揭示了次要内含子识别可作为造血调节因子，次要内含子内的非编码突变是潜在的癌症驱动因素，并建立了ZRSR2突变、LZTR1调节和白血病之间的联系。

该研究揭示了次要内含子切除在调节造血干细胞自我更新中的作用，ZRSR2突变与异常LZTR1剪接和表达之间的分子联系，以及不同癌症和癌症易感综合征中LZTR1 U12型内含子的频繁保留。

总的来说，分析表明LZTR1经常通过受干扰的次要内含子剪接而失调，这比单独研究蛋白质编码突变所揭示的要多得多。鉴于研究发现在缺乏蛋白质编码突变的情况下，LZTR1的转录后破坏频繁，这些数据推动了对其他癌症相关次要内含子基因的研究，这些基因可能通过类似异常剪接而失调。

参考文献：JInoue D, Polaski  JT, Taylor J, et al. Minor intron retention drives clonal hematopoietic disorders and diverse cancer predisposition[J]. Nature Genetics,2021,53:707-718.