COVID-19不是由单一的、相同基因RNA病毒引起，而是由一种具有多种突变、谱系和变异株的进化病原体引起的。这些变异株通过基因测序鉴定，在传播、抗原性和毒力方面各有不同。

医学领域正在发生一场分类学革命。通过访问海量电子健康数据集、高通量多通道、分子诊断分析和疾病生物学研究进展，研究人员已经得到了大量新的疾病子分类。这些疾病子分类被称为“表型”、“内型”或“亚型”，这些患者可以有共同的症状、生物学或预后，这些可以作为精准治疗的基础。

SARS-CoV-2的快速研究也紧随其后，2020年提出了60多种亚型（见表1）。这些COVID-19亚型分类跨越了从简单到复杂。

并非所有SARS-CoV-2都是相同的

传染病亚型，需要同时考虑宿主和病原体。COVID-19不是由单一的、相同基因RNA病毒引起，而是由一种具有多种突变、谱系和变异株的进化病原体引起的。这些变异株通过基因测序鉴定，在传播、抗原性和毒力方面各有不同。数据表明，与感染非值得关注变异株（variants of concern，VOC）的患者相比，感染VOC变异株的SARS-CoV-2患者死亡率更高。因此，有些病原体亚型似乎更厉害，了解它们的传播、病程和预后方面是必要的。然而，它们与疫苗诱导的免疫、宿主反应、免疫病理学和COVID-19治疗反应的关系尚不清楚。

并非所有宿主都是相同的

患者还有一系列复杂的潜在风险和疾病耐受性。例如，年龄和呼吸系统共病会改变感染风险和预后。英国重症监护死亡率的遗传学研究（Genetics of Mortality in Critical Care），发现了与严重COVID-19相关的多个基因，特别是与抗病毒防御机制和器官炎症损害相关的基因。

宿主变异性也可以被描述为疾病“耐受性”的差异。疾病耐受性在进化上是保守的，宿主的防御机制不受病原体的影响。由于不同机体、组织和细胞水平上的耐受性不同，可能导致COVID-19在各个宿主中表现不同。

宿主应对SARS-CoV-2感染的免疫力也不同，原因可能包括先前曾感染、疫苗接种或抗体预防。因此，多种潜在宿主因素将影响疾病易感性和病程。至于COVID-19不同亚型是否会影响治疗选择目前还不清楚。

并非所有宿主反应都是相同的

一旦感染，宿主对SARS-CoV-2的反应会各有不同。这种不同的反应可能代表宿主初始条件（不同宿主先前存在的条件）或病原体（不同菌株或接触量大小）的差异，以及不同治疗时机的差异所带来的后果。

尽管机体对COVID-19的反应，最初被描述为细胞因子风暴，但证据表明先天免疫反应的强弱是可变的。循环免疫细胞分析显示，主要T细胞和B细胞群之间的异质性显著，有些患者甚至无法检测到淋巴细胞反应。这些所谓的免疫表型可能与疾病的严重程度有关，但也可能不相关。

COVID-19的病理机制也有多种，包括内皮细胞活化和凝血异常。随着宿主反应的演变，已经很清楚的是下游组织损伤对于不同的宿主是不同的。此外，病毒RNA表达可能与局部组织炎症和功能障碍相关，也可能无关。因此，如果2名患者都是在传播病毒，那么其中一名可能仅表现为轻微疾病，而另一名患者则可能发生持续的肺损伤或血栓形成。

COVID-19亚型的意义

COVID-19可能存在成千上万的潜在亚型，但考虑到宿主与病原体之间的复杂性，COVID-19多样化与治疗相关性在很大程度上是未知的。亚型科学不仅仅是为COVID-19编目，它应该带来具体的治疗方法，以改善患者结局。迄今为止，COVID-19的治疗大多针对不精确的亚型：例如，糖皮质激素和IL-6受体拮抗剂对任何需要氧气支持、因炎症住院的患者似乎都是有益的；而对于症状较轻的患者，抗凝治疗可能更好。单克隆抗体似乎对病程早期的患者有益。

这些亚型的存在很大程度上是为临床试验服务：在充满不确定性的大流行中，很难启动复杂生物标记物导向的“精确”试验。一些住院患者亚群可能受益于单克隆抗体，而其他病情较轻的患者亚群可能受益于早期使用糖皮质激素或IL-6受体拮抗剂。在广泛接受治疗的患者中，也可能有亚组患者有受到伤害的风险。缺乏分型可能导致试验不会显示出任何益处。

COVID-19精准治疗实现路径

COVID-19的精准治疗已经开始。五个主要标准可以帮助定义COVID-19亚型：①生物学合理性；②快速识别；③不同性；④可重复；⑤治疗反应。

1.生物学合理性。虽然生物学合理性取决于现有知识，但亚型分类应以生物学机制为基础。

2.快速识别。COVID-19亚型的确定是否需要临床实践中常用的数据或检测（如淋巴细胞计数、C反应蛋白）？这些步骤对于在资源匮乏和资源丰富环境中的亚型测量至关重要。

3.不同性。不同亚型应该对应不同的患者。COVID-19分类应该使用公共数据来确定一种亚型是否能标记相似的患者。然后，COVID-19的国际合作可以在患者水平上检验不同亚型的患者是否存在重叠。

4.可重复。亚型在来自不同数据集的相似患者中应是可重复的。

5.治疗反应。COVID-19的研究需要随机对照试验和观察性研究，以了解有意义的COVID-19亚型如何能带来精准治疗。这将有助于扩展分类法，而不仅是亚型分类。

最重要的是，COVID-19精准医学发展速度需要加快。它将像癌症登月计划、精准医学计划一样，为成千上万的患者带来重大突破。

参考文献：DeMerle K, Angus DC, Seymour CW. Precision Medicine for COVID-19[J]. New England Journal of Medicine, 2021,325:2041-2042.