来自全球五个国家的不良反应监测系统，以及美国疾病控制与预防中心（CDC）报告了腺病毒载体疫苗的罕见致命不良事件——血小板减少性血栓形成。
我们都知道，现在预防新冠病毒（SARS-CoV-2）感染最好的也是最可靠的方法就是接种疫苗。现在市面上有多种疫苗：
第一种是mRNA疫苗，它是用信使RNA（messenger RNA）作为信息载体，进入人体内，诱导出抗病毒S蛋白的抗体。
第二种就是以病毒为载体，通常用引起普通感冒的腺病毒作为载体，把病毒S蛋白的基因（DNA）带入到人体细胞内，用人体细胞作为工厂，将它转录为RNA，之后再生产出S蛋白，展示在细胞表面。之后我们的免疫系统发现这种异常的S蛋白，产生相应抗体。导致新进入的病毒没有办法结合我们的肺上皮细胞以及呼吸道上皮细胞，没法侵犯我们。
第三种就是现在我们国家使用最多的灭活疫苗。灭活疫苗是最传统的，它把病毒减毒或者灭活后，打入到人体内，我们的免疫系统再识别它，这是一个经典的疫苗。
每一种疫苗都有它的优点和缺点。我们可以看到，不管是mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗，还是灭活疫苗，它们在效力上是有区别的。保护作用最好的是mRNA疫苗，其次是腺病毒载体疫苗，之后是灭活疫苗。而腺病毒载体疫苗目前发现了一个罕见的不良反应，美国疾病控制与预防中心已经公布了这种不良反应的提示和趋势，甚至它让一些疫苗生产厂商在所列的说明书中已经做了一些改动。
这种严重不良反应叫血小板减少性血栓形成。在美国食品药品监督管理局（FDA）和美国疾病控制与预防中心的网站上称之为TTS（thrombosis with thrombocytopenia syndrome），也就是血小板减少性血栓综合征。它在哪里形成呢？这些血栓主要发生在人体的脑静脉系统，以及一些深静脉系统。当然，动脉系统也会有这些血栓形成的风险，但主要是颅内静脉系统以及门静脉、脾静脉等深静脉系统。而出现这种血栓的形成是非常致命的。
这种不良反应的主要风险人群是谁呢？整体上是在＜50岁的女性中发生率最高。以杨森公司生产的腺病毒载体疫苗为例，每100万人中有7例发生，而在≥50以上的一般女性接种者中是0.9例，说明增加了7倍的风险。这种血小板减少性血栓形成和肝素诱导的血小板减少性血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）非常相像。但是筛选静脉血栓（venous thromboembolism, VTE）风险人群发现，还有一些自身免疫性疾病（如抗磷脂综合征），还有吃避孕药的和怀孕的女性，血栓形成的风险增加。
但是专家认为，这些人群是不是高风险人群还不知道，对于长期服用避孕药、怀孕的女性，还有有自身免疫性疾病的人群，专家建议避免接种腺病毒载体疫苗。目前还没有特别好的证据支持来治疗这种疾病，至少是不能用对抗肝素诱导的血栓形成的治疗方法。
相关研究报告：
《英国医学杂志》（BMJ）发表的一篇文章中，使用了丹麦和挪威两个国家的不良反应监测系统数据做研究（图2）。在两个国家共28万人接种腺病毒载体疫苗中，发现一共有59人出现了深静脉血栓形成，与一般人群风险比较发现，死亡风险增加了1.97倍。也就是说，在这些人群中，每10万人里会出现11例深静脉血栓形成。与一般人群比较，脑静脉血栓形成风险增加了20.25倍，这是让我们非常惊讶的一个数据。血小板减少的风险增加了1.52倍。凝血障碍引起的出血风险增加了1.23倍。
所以我们可以看到，接种腺病毒载体疫苗会增加血栓形成，特别是脑静脉血栓形成和其它深静脉血栓形成的风险，同时也增加了死亡风险，这是非常明确的。并且这种风险在中年或年轻的女性里发生率比较高。
发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一篇文章同样报道了静脉血栓形成事件，数据来自德国和奥地利的不良反应报告系统（图3）。研究发现，这些深静脉血栓形成中有9例发生在脑静脉，3例是脾静脉血栓，还有3例是肺静脉血栓。这种血栓形成的不良事件多于一般人群，代表它有反复发作和多发的状态。再进一步研究发现，这些病人出现了致命的血栓形成，他们的抗血小板4因子（platelet factor 4, PF4）和肝素形成的复合物抗体阳性。它和我们刚才讲的肝素诱导的血小板减少性血栓形成的机理是相似的。
同样是发表在《新英格兰医学杂志》上的另一篇文章报告了英国的数据，和前面的非常吻合（图4）。研究发现了22例深静脉血栓形成，这些血栓形成都发生在脑静脉，这是让我们非常奇怪的。同时，这22例病人的PF4-肝素复合物抗体都是阳性。根据这些病人的病理生理学特征，专家建议不能用肝素来抗凝，可以考虑一些非肝素的抗凝药物，以及静脉给予免疫球蛋白去中和抗体。
目前还处于发现这种致命不良事件的早期，还没有形成共识或者治疗的方案和手段。但是给我们一个提示，就是如果接种病毒载体的抗新冠病毒疫苗，会增加深静脉血栓形成的风险，增加死亡风险。同时，这些血栓多发生在脑静脉、脾静脉、肝静脉等深静脉，而这些部位的静脉血栓形成是不多见的。而这种表现为血小板减少深静脉血栓形成和肝素诱导的深静脉血栓形成是相似的，临床表现和机理上相似。
至于在接种疫苗后为什么会导致这样一种综合征，目前科学家们还没有办法给出一个很好的结论。但是现在已经发现它的抗血小板4因子-肝素复合物抗体是阳性的。在治疗方面要避免用肝素去抗凝，可以考虑用一些非肝素的抗凝药，以及用免疫球蛋白去中和复合物抗体。同时，也可以考虑用血浆置换的方式来应对这一紧急情况。
今天跟大家分享的就是这样一个罕见的，发生率在1/10000左右的不良事件。但是我们要提高警惕，特别是那些有自身免疫性疾病的、长期使用避孕药的，以及已经怀孕的女性，可以考虑选择其它类型的疫苗，避免使用腺病毒载体疫苗。所以给大家提供这样一个信息，我们还会继续地跟踪。相信我们的科学家会不断地深入研究，找出它可能的机理，同时找出应对的措施。
参考文献：
Pottegård A, Lund LC, Dahl J, et al. Arterial events, venous thromboembolism, thrombocytopenia, and bleeding after vaccination with Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Denmark and Norway: Population based cohort study[J]. British Medical Journal,2021,373:n1114.
Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, et al. Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination[J]. New England Journal of Medicine,2021,384(22):2092-2101.
Scully M, Singh D, Lown RN, et al. Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 NCOV-19 vaccination[J]. New England Journal of Medicine,2021,384(23):2202-2211.