免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs)已被用作晚期恶性肿瘤患者的一种有希望的治疗方法。然而，这些药物也会引起免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs），可能是由于对包括肺、肝、皮肤、结肠和内分泌腺在内的组织的自身免疫反应的激活。

据报道，甲状腺功能障碍是抗程序性细胞死亡-1抗体（PD-1-Ab）治疗期间最常见的副作用。破坏性甲状腺炎是由PD-1-Ab引起的甲状腺功能障碍（thyroid-irAE）的主要原因。此外，抗甲状腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）抗体（TgAb）或抗甲状腺过氧化物酶抗体（antithyroid peroxidase antibodies, TPOAb）在基线检查时的存在和甲状腺不规则回声模式，是thyroid-irAE的高危因素。在另一项回顾性临床研究中，基线检查时TgAb而非TPOAb的存在是nivolumab（一种抗癌药）诱发甲状腺功能障碍的独立危险因素。这些数据表明，先前存在甲状腺自身免疫对thyroid-irAE的发展至关重要。

活化T细胞被认为在thyroid-irAE发病机制中起着重要作用，但直接导致自身器官受损的T细胞亚群仍不清楚。为了阐明哪些T细胞亚群参与thyroid-irAE的发生，研究人员建立了由PD-1-Ab诱导的thyroid-irAE小鼠模型。

在该研究中，研究人员在thyroid-irAE小鼠中测试了先前存在Tg免疫对PD-1-Ab诱导的破坏性甲状腺炎发展的影响（图1A）。Tg免疫后1个月，甲状腺滤泡结构出现局灶性破坏。免疫后2.5个月，给予注射PD-1-Ab诱导出破坏性甲状腺炎（图1B、1C）。注射PD-1-Ab前，CD4+T细胞耗竭完全阻止了PD-1-Ab诱导的破坏性甲状腺炎的发展，而CD8+T细胞耗竭仅部分阻止了甲状腺炎的发展。中枢和效应记忆CD4+T细胞亚群的频率以及经甲状腺球蛋白刺激后干扰素γ的分泌，与对照组相比，thyroid-irAEs小鼠的颈淋巴结中甲状腺球蛋白含量增加。

组织病理学分析显示，在thyroid-irAEs小鼠的甲状腺中，表达颗粒酶B的CD4+T细胞浸润，甲状腺细胞上主要组织相容性复合体II表达。Thyroid-irAEs小鼠颈淋巴结CD4+T细胞过继转移导致受照小鼠甲状腺滤泡结构破坏。流式细胞术分析显示，从PD-1-Ab诱导的thyroid-irAEs患者收集的外周血单个核细胞中，表达细胞毒性标记物CD27的中枢和效应记忆CD4+T细胞的频率高于未诱导的患者。这些数据表明，由PD-1-Ab激活的细胞毒性记忆CD4+T细胞在thyroid-irAEs的发病机制中起着关键作用。

总之，本研究证实了在小鼠模型和thyroid-irAEs患者中存在细胞毒性CD4+T细胞。结果表明，CD4+T细胞在PD-1-Ab诱导的破坏性甲状腺炎的发展中起作用。这些发现对于理解irAEs的发病机制，不仅在甲状腺中，而且在其他器官中，以及制定预防ICI治疗相关不良事件的策略具有重要意义。

参考文献：Yasuda Y, Iwama S, Sugiyama D, et al. CD4+T cells are essential for the development of destructive thyroiditis induced by anti–PD-1 antibody in thyroglobulin-immunized mice[J]. Science Translational Medicine,2021,13:eabb7495.