本文将重点回顾黑色素瘤的最新治疗进展，包括分期、手术治疗的改变，以及高危和晚期黑色素瘤的治疗进展。
过去10年，黑色素瘤的发病率持续上升，但晚期疾病的致死率有所下降。黑色素瘤的研究让人们得以深入理解抗肿瘤免疫反应，并将免疫疗法作为肿瘤治疗的主要方法之一。2004年曾有文章预测免疫疗法和靶向BRAF疗法将是未来的治疗方向，现在这两种疗法已经彻底改变了黑色素瘤的治疗。2004年，还没有疗法可以改善黑色素瘤患者的生存率，而目前至少有4种免疫治疗方案和3种靶向治疗方案可以提高总生存率和无病生存率。
本文将重点回顾黑色素瘤的最新治疗进展，包括分期、手术治疗的改变，以及高危和晚期黑色素瘤的治疗进展。
黑色素瘤分期
在最新的第8版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）癌症分期手册中，黑色素瘤分期系统是基于46 000名患者的数据，这些患者使用了现代手术方法，包括前哨淋巴结活检术。该分期系统保留了传统的肿瘤－淋巴结－转移（tumor-node-metastasis, TNM）分类，并在确定晚期阶段时纳入了类别间相互作用。在AJCC-8分期系统中纳入的前哨淋巴结状态极大改善了预后信息。原发性黑色素瘤病灶的特征，包括浸润深度、溃疡程度和有丝分裂速度，可用于评估淋巴结转移风险。
黑色素瘤的分子特征
突变分析和基因表达谱在黑色素瘤的治疗中应用越来越普遍，但是AJCC-8分期系统不包含分子特征。基因表达谱的回顾性评价已表现出可以改善预后判断和发现阳性前哨淋巴结的机率。基因表达谱将有助于筛分患者接受前哨淋巴结活检术还是辅助治疗。
分子评价也揭示了黑色素瘤是突变负荷（mutational burden）最高的实体肿瘤之一，为宿主免疫反应提供新肿瘤抗原，并且能预测免疫治疗反应。黑色素瘤中的大多数突变为“乘客突变”（passenger mutations），但有些“驱动突变”（driver mutations）可用药物靶向治疗。BRAF突变在2002年被首次描述，现已成为批准的靶向疗法的主要靶点。BRAF是RAS-RAF-MEK-ERK通路中的丝氨酸－苏氨酸激酶。接近50%的黑色素瘤有BRAF突变，导致MEK和ERK通路的激活。另外还有RAS突变（接近28%）、NF1突变（接近14%）和三重野生型。在Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤诊断中应检测BRAF。
手术治疗
超过90%的黑色素瘤患者有局灶性疾病，对于这些患者主要进行手术治疗。当前的标准手术方法较少侵入性，术后死亡率低，并且与之前的方法相比有同等或更好的安全性和有效性。
过去的手术治疗是切除性的，包括切除原发性病灶边缘5 cm和局部淋巴结的预防性切除。为了减少广泛手术切除，前瞻性随机临床试验检验了不太激进的手术切除（见图2）。试验数据显示，对于较小的黑色素瘤（<2 mm），安全切除边缘缩小到了2 cm，后又缩小到1 cm。对于1～4 mm黑色素瘤的安全切除边缘是2 cm。正在进行的黑色素瘤边缘试验Ⅱ(Melanoma Margins TrialⅡ，MelMarT-Ⅱ)比较了T2b或以上分期的黑色素瘤边缘切除1 cm和2 cm的区别，以便确定进一步缩小切除边缘是否安全。
选择性淋巴结清扫（清扫未检测到局部转移的黑色素瘤患者的区域性淋巴结）的做法在19世纪90年代由Snow首先提出。这一做法是有争议的，直到前哨淋巴结活检术的出现。根据活检结果只需清扫接受直接淋巴引流的淋巴结，避免了全部清扫。这种做法降低了淋巴水肿等的发病率，使肿瘤分期更精准。最初，前哨淋巴结活检有转移的患者都进行了完整的淋巴结清扫，尽管当时并不清楚是否有必要这样做。
目前，进行1 cm或2 cm宽边缘切除的患者发生淋巴结转移的风险取决于肿瘤的厚度。大多数前哨淋巴结转移的患者可先行观察，包括淋巴结超声检查，而不是完全清除淋巴结。这种转变没有增加局部复发风险，大幅减少了需要手术的患者。关键的问题包括如何充分地筛选需要进行前哨淋巴结活检的患者，未来改良的预测模型可能有助于解答这一问题。
晚期黑色素瘤治疗
检查点抑制剂
癌症免疫治疗的范式改变涉及检查点抑制，包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)和程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1)这两个检查点的抑制。在T细胞与抗原呈递细胞的结合过程中，由于肿瘤抗原与T细胞受体结合，导致T细胞上的CTLA-4上调，CTLA-4作为淋巴组织中T细胞活化的负调节因子。在临床前肿瘤模型中，用拮抗性抗体阻断CTLA-4可改善T细胞功能并清除肿瘤细胞。PD-1通路促进T细胞耐受，是慢性炎症组织(包括肿瘤微环境)中T细胞耗竭的标志。Ipilimumab联合CTLA-4阻断剂，以及nivolumab或pembrolizumab联合PD-1阻断剂的早期试验结果令人鼓舞，这催化了一系列检查点免疫治疗临床研究。
检查点阻断剂联合治疗改善了晚期黑色素瘤患者的结局。Ipilimumab联合nivolumab治疗的有效率为53%，目前已成为大多数晚期黑色素瘤患者免疫治疗的标准治疗方案。在3年时间里，晚期黑色素瘤的治疗从ipilimumab单药治疗10%的有效率和渐进生存效益，上升到检查点联合治疗后50%以上的应答率和显著的生存效益，约10%的患者不再需要进一步的黑色素瘤治疗（表1）。检查点组合虽然增加了免疫介导的毒副作用，但可以通过剂量延迟、糖皮质激素和抗肿瘤坏死因子抗体来控制。
检查点免疫疗法可诱导任何器官中的黑色素瘤消退，包括大脑。Ipilimumab联合nivolumab显示在57%的黑色素瘤脑转移（可达3 cm）患者中可诱导颅内反应。在其他内脏部位的客观反应率为56%。对于表达BRAF V600E突变的黑色素瘤，使用BRAF靶向治疗可获得相似的颅内和颅外反应。
虽然检查点阻断提高了大多数患者的生存率，但只有少数患者完全缓解或治愈。联合检查点疗法仍存在许多问题。例如，现在还不知道对于BRAF突变的黑色素瘤患者免疫治疗和靶向治疗的最佳顺序。晚期黑色素瘤患者的生存率显著提高，但治愈的可能性仍然很低。使用生物标志物预测治疗反应和毒副作用的价值有限。其他黑色素瘤亚型，包括粘膜黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤，已证明对检查点抑制反应较低。
靶向BRAF和MEK疗法
2011年，FDA批准了第一个靶向BRAF的疗法vemurafenib用于治疗黑色素瘤。尽管vemurafenib的初始反应迅速且具有临床意义，但无进展生存期仅为5.3个月，这表明单药治疗迅速发展出了耐药性。联合BRAF和MEK抑制解决了耐药问题，是黑色素瘤患者标准的靶向治疗方法。与BRAF抑制剂单药治疗相比，dabrafenib和trametinib、vemurafenib和cobimetinib，或encorafenib和binimetinib治疗可延长无进展生存期和总生存期，有效率超过60%，完全有效率为10%～18%（表2）。
BRAF联合MEK靶向治疗可以实现持续数年的疾病控制。在实践中，靶向治疗通常作为一线治疗提供给具有高肿瘤负荷的患者，因为其反应可能比免疫治疗更快。最终，大多数晚期BRAF突变黑色素瘤患者接受靶向治疗和免疫治疗。
辅助和新辅助治疗
多年来，尽管干扰素α-2b可以带来更好的无复发生存率，但具有显著的全身毒性，且生存益处不确定，这限制了其应用。Ipilimumab是第一个被证明能提高无复发率和总生存率的药物。将PD-1阻断剂与ipilimumab或安慰剂（CheckMate 238和KEYNOTE-054）进行比较，结果显示其疗效有所提高，毒性作用有所减轻，使其成为目前手术切除后III期BRAF野生型黑色素瘤患者的标准辅助治疗（表3）。抗PD-1治疗也可用于切除后的IV期黑色素瘤患者。
在一项涉及III期黑色素瘤患者的随机双盲研究中，将dabrafenib+trametinib治疗与安慰剂治疗进行比较。结果，联合治疗的复发概率降低53%，死亡风险降低43%。5年随访显示，联合治疗组52%的患者无复发，而安慰剂组为36%。BRAF和MEK联合抑制是III期BRAF突变黑色素瘤的标准辅助治疗选择。
临床前数据和一些小型试验表明，术前检查点阻断可能比术后更成功。在高达30%的患者中观察到抗PD-1治疗的快速反应。标准剂量的ipilimumab（3 mg/kg）和nivolumab（1 mg/kg）联合阻断与较高的应答率相关，但也有显著的毒副作用。Ipilimumab与Nivolumab新辅助治疗的最佳组合方案（Optimal Neo-adjuvant Combination Scheme of Ipilimumab and Nivolumab，OpACIN-neo）试验采用改良方案（ipilimumab剂量为1 mg/kg，nivolumab剂量为3 mg/kg，术前给药两次），有57%的应答率，同时有中度毒性反应。检查点阻断后观察到的极低复发率增加了人们对该方法的信心。
疫苗疗法
开发黑色素瘤疫苗的努力已经跨越了100多年。虽然疫苗接种诱导出了免疫反应，但免疫反应与临床益处之间没有对应关系。
使用溶瘤病毒进行瘤内疫苗接种观察到了临床活性。Talimogene laherparepvec（TVEC）是一种基因修饰的单纯疱疹病毒1型，其特征是毒力降低和选择性瘤内病毒复制。一项比较TVEC与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的3期随机试验显示，TVEC显著提高了持久和客观应答率。TVEC的副作用限于瞬时注射部位反应、疲劳和发热。TVEC对于共病患者来说是一种有价值的治疗选择，因为检查点阻断的毒性作用对他们来说可能是不可接受的。
总结
在过去10年中，局部或转移性黑色素瘤患者的治疗和生存率显著提高。手术治疗更精准、创伤更小、并发症率更低。系统性治疗已经发生了极大的变化。手术结合医疗干预是改善黑色素瘤患者长期预后的关键。
参考文献：Curti BD, Faries MB. Recent advances in the treatment of melanoma[J].New England Journal of Medicine,2021, 384:222-2240.