昼夜节律是哺乳动物新陈代谢的一个重要特征，它使新陈代谢过程与昼夜光暗周期同步。德克萨斯大学西南医学中心的研究团队发现，在小鼠肠道内，肠道微生物群通过组蛋白去乙酰化酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）调节昼夜代谢节律。相关研究成果发表在《科学》杂志上。

哺乳动物的新陈代谢对环境信号非常敏感。这些线索包括昼夜光暗周期（控制何时进食）和微生物群（影响食物如何被消化）。肠道微生物群影响宿主代谢途径的表达，影响肥胖的发生发展。环境光暗信号通过生物钟让基因表达与昼夜光暗周期同步。这种昼夜同步是新陈代谢过程的基础，而新陈代谢过程必须与昼夜的睡眠和进食周期相结合。越来越清楚的是，微生物群和影响宿主新陈代谢的昼夜节律通路之间存在着相互作用。然而，昼夜光暗信号和微生物群聚集调节新陈代谢的分子机制却鲜为人知。

德克萨斯大学西南医学中心的研究团队收集了24小时周期的常规(conventional，CV)和无菌(germ-free，GF)小鼠小肠上皮细胞(small intestinal epithelial cells，IECs)。然后进行RNA测序(RNA-seq)和染色质免疫沉淀，之后利用ChIP-seq对组蛋白H3赖氨酸9乙酰化(H3K9ac)和H3K27ac进行测序，这两个组蛋白乙酰化标记表明了活性启动子和增强子。正如所料，这两个乙酰化标记都定位在活性转录基因的调控区域。H3K9ac和H3K27ac 在CV-IECs中均表现出同步的日间振荡，峰值出现在授时因子时间8（ZT8）和ZT16（其中ZT0亮，ZT12熄灭）之间，波谷出现在ZT20和ZT4之间。这表明可能的机制涉及到组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)。随后，研究人员利用ChIP-seq方法在Hdac3∆IEC等一系列小鼠中进行了验证。该菌群可诱导肠上皮细胞HDAC3的表达，HDAC3被有节律地吸收到染色质中，并在组蛋白乙酰化、代谢基因表达和营养摄取中产生同步的昼夜波动。HDAC3还具有协同激活雌激素相关受体a、诱导脂质转运蛋白基因Cd36的微生态依赖性节律性转录、促进脂质吸收和饮食诱导肥胖等非特异性功能。

这些研究揭示，HDAC3整合了微生物和昼夜节律调节的线索，并指出了微生物群落控制宿主代谢的关键机制。（编译：刘亚青)

参考文献：Science 2019;365:1428-1434