医学进展
2020年04月号

丝氨酸与脂质代谢在黄斑病变及周围神经病变中的作用

作者:李伟

2型黄斑毛细血管扩张症(macular telangiectasia type 2,MacTel 2)是一种双眼黄斑区不明原因出现深层毛细血管改变,并伴有慢性血管和神经退行性变的眼病,是一种罕见的黄斑部疾病,可导致中央视力丧失。该病遗传模式复杂,要确定其机制很困难,目前还没有治疗这种疾病的方法。丝氨酸是多种代谢途径的底物,包括蛋白质、核苷酸和脂质合成。最近对2型黄斑毛细血管扩张症开展的全基因组关联和代谢组学研究表明,该病与血液中丝氨酸水平低有关。但低水平的丝氨酸是否以及如何影响黄斑健康尚不清楚。

近期,美国洛伊医学研究所的科学家们发现了MacTel患者体内过低的丝氨酸水平会导致一种名为脱氧鞘磷脂的毒性脂质积聚,从而导致视网膜感光细胞死亡,同时SPTLC1或SPTLC2变异或者低水平丝氨酸引起的非典型脱氧鞘脂水平的升高是2型黄斑毛细血管扩张症和周围神经病变的危险因素。这一结果发表在《新英格兰医学杂志》。

研究者首先通过1例2型黄斑毛细血管扩张症患者及其家系成员的外显子组序列分析,发现了SPTLC1变异株,而SPTLC1负责编码丝氨酸棕榈转移酶(serine palmitoyltransferase,SPT)的一个亚单位。由于影响SPT的突变会导致1型遗传性感觉和自主神经病变(hereditary sensory and autonomic neuropathy type 1,HSAN1),研究人员又对10例HSAN1患者进行了眼科疾病的检查。

最终,这项研究发现,导致HSAN1的两种突变也是2型黄斑毛细血管扩张症的致病原因:在11例HSAN1患者中,9例同时患有2型黄斑毛细血管扩张症。在无影响SPT的致病突变的125例2型黄斑毛细血管扩张症患者中,循环脱氧鞘脂水平比94例未患病对照高84.2%。脱氧鞘脂水平与丝氨酸水平呈负相关,上述患者的丝氨酸水平比对照低20.6%。小鼠丝氨酸水平降低可导致视网膜脱氧鞘脂水平升高,并带来视功能损害。脱氧鞘脂导致视网膜类器官感光细胞死亡,但在脂质代谢调节因子存在的情况下,脱氧鞘脂并未导致视网膜类器官感光细胞死亡。

这项研究不仅是对MacTel的突破,更是眼科、神经和代谢研究的突破,对其他视网膜眼病以及周围神经病变都有重要的意义。下一步,他们将明确脱氧鞘脂在黄斑病变中的广泛程度,并确定其升高途径。(报道:李伟)

参考文献:New England Journal of Medicine 2019;381:1422-1433

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