对动物和人类的研究表明，间歇性禁食对健康的好处不仅仅是自由基产生减少或体重减轻。间歇性禁食可引起进化上保守的、适应性的细胞反应，比如改善葡萄糖调节，增强抗压能力，抑制炎症，并且是在器官之间和器官内部整合调节。
1997年，Weindruch和Sohal在一篇文章中指出，减少食物供应（限制热量）对动物的衰老和寿命有显著影响。他们提出，限制热量对健康的好处来自于被动减少有害氧自由基的产生。当时，人们并没有普遍认识到，由于受热量限制的啮齿动物通常在食物供应后的几个小时内消耗掉全部食物，因此它们每天的禁食时间长达20小时，在此期间会出现生酮反应。从那以后，已经进行了数百项动物实验和间歇性禁食方案的临床研究，包括每天或每周数天进行从肝源性葡萄糖到脂肪细胞源性酮的代谢转换研究。尽管间歇性禁食对寿命延长的影响程度是可变的（受性别、饮食和遗传因素的影响），但对小鼠和非人灵长类动物的研究显示，热量限制对健康寿命的影响是一致的。
对动物和人类的研究表明，间歇性禁食对健康的好处不仅仅是自由基产生减少或体重减轻。间歇性禁食可引起进化上保守的、适应性的细胞反应，比如改善葡萄糖调节，增强抗压能力，抑制炎症，并且是在器官之间和器官内部整合调节。在禁食期间，细胞可以激活增强抗氧化和代谢应激的内在防御途径，从而去除或修复受损分子（图1）。在进食期间，细胞参与组织生长和可塑性的特定过程。不过，大多数人往往一日三餐再加上零食，因此不会出现间歇性禁食。
临床前研究一致表明，在动物模型中，间歇性禁食对多种慢性疾病，包括肥胖症、糖尿病、心血管疾病、癌症，以及神经退行性疾病，都有很强的改善作用。代谢开关的周期性翻转不仅提供了在禁食期间为细胞提供燃料所必需的酮类物质，而且还引发了高度协调的系统和细胞反应，这些反应持续到进食状态，以增强精神和身体表现，以及抵抗疾病的能力。
美国国立卫生研究院的Rafael de Cabo博士和Mark P. Mattson博士回顾了在动物和人类身上的研究，这些研究表明了间歇性禁食如何影响总体健康指标，减缓或逆转衰老和疾病进程。
间歇性禁食和代谢转换
葡萄糖和脂肪酸是细胞的主要能量来源。饭后，葡萄糖被用作能量，脂肪以甘油三酯的形式储存在脂肪组织中。在禁食期间，甘油三酯被分解成脂肪酸和甘油以提供能量。肝脏将脂肪酸转化为酮体，酮体是许多组织的主要能量来源，特别是禁食期间的大脑（图2）。在进食状态下，血液中的酮体水平较低，人类在禁食开始后8至12小时内升高，24小时内达到2～5mM（毫摩尔）的水平。啮齿动物在禁食开始后4至8小时内血浆酮体水平升高，24小时内达到毫摩尔水平，这一反应为间歇性禁食提供了时间上的依据。
在人类中，研究最广泛的三种间歇性禁食方案是交替日禁食、5:2间歇性禁食（每周禁食2天）和每日限时进食。每周1天或更多时间显著减少热量摄入（例如减少到每天500到700卡路里）会导致禁食期间酮体水平升高。新陈代谢从使用葡萄糖作为燃料源到使用脂肪酸和酮体的切换导致呼吸交换比率降低（产生的二氧化碳与消耗氧的比率），这表明脂肪酸和酮体的能量代谢有更大的灵活性和更高的效率。
酮体不仅仅是禁食期间使用的燃料，同时它们也是有效的信号分子，对细胞和器官功能有重大影响。酮体调节许多影响健康和衰老的蛋白质和分子的表达和活性。包括过氧化物酶增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）、成纤维细胞生长因子21、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）、去乙酰化酶、多聚二磷酸腺苷（ADP）核糖聚合酶1（PARP1）和ADP-核糖基环化酶（CD38）。通过影响这些主要的细胞途径，禁食期间产生的酮体对系统代谢有着深远的影响。此外，酮体还刺激脑源性神经营养因子基因的表达（图2），对大脑健康、精神及神经退行性疾病有影响。
间歇性禁食的好处有多少是由于代谢转换，多少是由于体重减轻？许多研究表明，间歇性禁食带来的一些好处与体重减轻无关，比如改善血糖调节、血压和心率。
间歇性禁食和抗应激
与今天的人们不同，我们的祖先并没有每天固定三餐，大量饮食且加上零食，也没有过久坐的生活。相反，他们忙于在食物来源稀少的大自然中获取食物。随着时间的推移，智人为了适应这种环境发生了进化，包括大脑变化，这些变化使创造力、想象力、语言和身体变化发生，从而使物种成员能够依靠自己的肌肉力量来远距离跟踪猎物。
研究表明，大多数器官系统对间歇性禁食的反应方式能够使机体耐受或克服挑战，然后恢复体内平衡。反复暴露于禁食会导致持续的适应性反应，从而对随后的挑战产生抵抗。细胞通过间歇性禁食，参与适应性应激反应，导致抗氧化防御、DNA修复、蛋白质质量控制、线粒体生物合成和自噬的增加，以及炎症的下调（图3）。这些对禁食和进食的适应性反应在整个种群中是保守的。维持间歇性禁食方案的动物身体和大脑中的细胞均表现出更好的功能，并且对各种潜在的破坏性损伤具有强大的抵抗力，包括涉及代谢、氧化、离子、创伤和蛋白毒性应激的损伤。间歇性禁食刺激自噬和有丝分裂，同时抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白合成途径。这些反应使细胞能够清除氧化损伤的蛋白质和线粒体，并回收未受损的分子成分，同时暂时减少整体蛋白质合成以节约能量和分子资源（图3）。这些途径在暴饮暴食和久坐的人中未被开发，或被抑制了。
间歇性禁食对健康和衰老的影响
热量限制和间歇性禁食的研究主要集中在衰老和寿命方面。经过近一个世纪对动物热量限制的研究，总的结论是减少食物摄入可以有效地延长寿命。
在最早的一项关于间歇性禁食的研究中，Goodrick和他的同事们报告说，当大鼠从年幼时就开始采用隔日喂养的方法时，其平均寿命可延长80%。然而，热量限制对健康和寿命的影响程度受到性别、饮食、年龄和遗传因素的影响，个体差异颇大。对1934年至2012年这79年数据的荟萃分析表明，热量限制使大鼠的中位寿命增加了14%～45%，而小鼠的中位寿命仅增加4%～27%。一项对41个重组近交系小鼠的研究显示，根据品系和性别的不同，它们的变化很大，从大幅度延长寿命到缩短寿命各不相同。然而，这项研究只使用了一种热量控制方案（40%限制），且没有评估健康指标、死亡原因或潜在机制。而且，研究显示，肥胖与寿命成反比关系，这表明，寿命较短的动物，在严格限制热量摄入的情况下，脂肪减少的幅度更大，更容易过渡到饥饿状态，而寿命较长的动物，脂肪减少的幅度最小。
两项具有里程碑意义的猴子研究，挑战了限制热量摄入与健康寿命延长和寿命延长之间的联系。威斯康星大学的一项研究显示，热量限制对健康和生存都有积极影响，而国家老龄研究所的另一项研究显示，尽管总体健康状况明显改善，但死亡率并没有显著降低。在两项研究中，每日热量摄入、干预开始、饮食组成、喂养方案、性别和遗传背景的差异可能解释了热量限制对寿命的不同影响。
在人类中，间歇性禁食可以改善肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和炎症。间歇性禁食似乎在更大程度上有益于健康，而不仅仅是因为热量摄入的减少。在一项试验中，16名健康受试者被分配到交替禁食22天的方案中，他们的初始体重和脂肪量分别下降了2.5%和4%，空腹胰岛素水平下降了57%。在另外两项试验中，超重妇女（每项试验中约有100名女性）被分配到5：2间歇性禁食方案或每天减少25%的热量摄入。两组妇女在6个月期间体重下降的幅度相同，但5：2间歇禁食组的妇女胰岛素敏感性增加更大，腰围减少更大。
间歇性禁食对身体和认知的影响
在动物和人类中，间歇性禁食可以改善身体机能。例如，尽管体重相似，但隔日禁食的小鼠比无限制进食的小鼠有更好的跑步耐力。在每日限时喂养或隔日禁食的情况下，动物的平衡和协调能力也得到改善。每天禁食16小时的年轻男子在2个月的抗阻训练中，在保持肌肉量的同时，脂肪也会减少。
对动物的研究表明，间歇性禁食可增强多种认知，包括空间记忆、联想记忆和工作记忆；隔日禁食和每日热量限制可逆转肥胖、糖尿病和神经炎症对空间学习和记忆的不利影响。
在一项临床试验中，接受短期热量限制方案的老年人改善了语言记忆。在一项涉及轻度认知障碍的超重成年人的研究中，12个月的热量限制改善了语言记忆、执行功能和整体认知。最近，一项大型、多中心、随机临床试验表明，2年的每日热量限制带来工作记忆的显著改善。当然，有必要对老年人的间歇性禁食和认知开展进一步的研究，特别是考虑到目前还没有任何影响大脑衰老和神经退行性疾病进展的药物疗法。
临床应用
肥胖与糖尿病
在动物模型中，间歇性喂养可以提高胰岛素敏感性，防止高脂饮食引起的肥胖，并改善糖尿病视网膜病变。在冲绳岛上，传统的居民往往保持间歇性禁食，肥胖和糖尿病的发生率很低，而且寿命也很长。冲绳岛人通常摄入能量不高但营养丰富的食物，尤其是冲绳岛的红薯、其他蔬菜和豆类。同样，遵循CRON（卡路里限制与最佳营养）饮食的人，糖尿病发生率低，胰岛素样生长因子1、生长激素水平低，炎症和氧化应激标志物水平低。
一项多中心研究表明，每日热量限制可以改善非肥胖人群的许多心血管代谢危险因素。最近的两项研究表明，在糖尿病前期或2型糖尿病患者中，每日热量限制或4：3间歇性禁食（每周3次，24小时禁食）可以逆转胰岛素抵抗。然而，在一项为期12个月的研究中，比较了隔日禁食、每日热量限制和正常对照饮食，与对照组相比，两个干预组的参与者体重减轻，但胰岛素敏感性、血脂水平、血压没有任何改善。
心血管疾病
间歇性禁食改善了动物和人类心血管健康的多项指标，包括血压、静息心率、高密度和低密度脂蛋白（HDL和LDL）、甘油三酯、葡萄糖和胰岛素，以及胰岛素抵抗。此外，间歇性禁食降低了与动脉粥样硬化相关的全身炎症和氧化应激的标志物。对心电图的分析表明，间歇性禁食通过增强大鼠和人的副交感神经张力而增加心率变异性。CALERIE（综合评估减少能量摄入的长期影响）研究表明，在2年内每天减少12%的热量摄入可改善许多心率变异性非肥胖者的心血管危险因素。Varady等人报道称，在正常体重和超重的成年人中，隔日禁食对减肥和心脏保护是有效的。心血管健康指标的改善通常在间歇性禁食开始后的2至4周内变得明显，然后在恢复正常饮食后的数周内消失。
肿瘤
一个多世纪前，Moreschi和Rous描述了禁食和限制热量对动物肿瘤的有益作用。从那以后，在动物身上进行的大量研究表明，每日限制热量或隔日禁食可以减少啮齿动物正常衰老过程中肿瘤的发生，抑制多种诱发型肿瘤的生长，同时增加肿瘤对化疗和放疗的敏感性。类似地，间歇性禁食被认为会损害癌细胞的能量代谢，抑制癌细胞的生长，使其易受临床治疗的影响。其潜在机制包括通过胰岛素和生长激素受体减少信号传导，增强转录因子FOXO和核因子红细胞2相关因子2（NRF2）。NRF2或FOXO1基因缺失可延长寿命，而FOXO3基因缺失可提供抗癌保护。通过间歇性禁食激活这些转录因子和下游靶点可以在增强正常细胞抗应激能力的同时提供抗癌保护（图1）。
癌症患者间歇性禁食的临床试验有的已完成，有的还在进行中。大多数的初始试验都集中在依从性、副作用和生物标记物的表征上。例如，一项对前列腺癌患者进行的每日热量限制试验显示，患者依从性良好（95%），无不良反应。涉及胶质母细胞瘤患者的多个案例研究表明，间歇性禁食可抑制肿瘤生长并延长生存期。正在进行的间歇性禁食临床试验主要关注乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤患者。具体的间歇禁食方案在不同的研究中有所不同，但都涉及在化疗期间实施间歇禁食。目前还没有研究确定间歇性禁食是否会影响人类癌症复发。
神经退行性疾病
流行病学数据表明，过度的能量摄入，特别是在中年，会增加脑卒中、老年痴呆的风险，在阿尔茨海默病和帕金森病的动物模型中，有很强的临床前证据表明间歇性禁食可以延缓疾病的发生和发展。间歇性禁食通过多种机制增加神经元的应激抵抗力，包括增强线粒体功能、刺激自噬、促进神经营养因子产生、抗氧化防御和DNA修复，间歇性禁食增强GABA能抑制性神经传递（即γ-氨基丁酸相关的抑制性神经传递），这可以防止癫痫发作和细胞毒性。缺乏对患有神经退行性疾病的风险或受其影响的人进行的间歇性禁食的对照试验数据。理想情况下，干预应在疾病病程的早期开始，并持续足够长的时间（例如，1年的研究），以检测干预对疾病的改善效果。
哮喘、多发性硬化和关节炎
减肥可减轻肥胖患者的哮喘症状。在一项研究中，坚持隔日禁食方案的患者在能量限制日血清酮体水平升高，并在2个月内体重减轻，在此期间哮喘症状和气道阻力得到缓解。症状的减轻与血清炎症标志物和氧化应激水平的显著降低有关。
多发性硬化是一种自身免疫性疾病，其特征是中枢神经系统轴突脱髓鞘和神经元变性。在多发性硬化（实验性自身免疫性脑脊髓炎）小鼠模型中，隔日禁食和连续3天的周期性能量限制均可以减少自身免疫性脱髓鞘并改善功能。最近的两项初步研究表明，多发性硬化患者间歇性禁食疗法在短短的2个月内就可以减轻症状。
因为间歇性禁食可以减轻炎症，所以它对类风湿关节炎也有好处，事实上，有证据支持它在关节炎患者中的应用。
外科和缺血性组织损伤
间歇性禁食可以减少组织损伤，改善创伤性和缺血性组织损伤动物模型的功能结果。术前禁食可减少组织损伤和炎症，并改善手术结果。在有血管外科损伤的动物模型中，禁食3天可减少肝脏和肾脏的缺血再灌注损伤。一项多中心随机研究显示，术前2周每日能量限制可改善胃旁路手术患者的预后。这些结果均表明术前间歇性禁食是改善外科预后安全有效的方法。
一些研究还表明，间歇性禁食对创伤性脑或脊髓损伤的动物模型有益。损伤后间歇性禁食也能有效改善小鼠创伤性脑损伤模型的认知功能缺损，在颈脊髓或胸脊髓损伤前或损伤后，间歇性禁食可减轻组织损伤，改善大鼠的功能预后。
新的证据表明，间歇性禁食可以提高运动员的运动成绩，并被证明可能是降低运动员创伤性脑损伤和脊髓损伤发病率和死亡率的实用方法。对动物的研究表明，间歇禁食可以保护大脑、心脏、肝脏和肾脏免受缺血性损伤。然而，间歇性禁食对脑卒中或心肌梗死患者的潜在效果仍有待检验。
现实考虑
尽管有证据表明间歇性禁食对健康有好处，而且适用于许多疾病，但在社区医院和患者中广泛采用这些饮食模式仍有障碍。首先，每天三餐加零食的饮食习惯已根深蒂固，以至于病人或医生很少考虑改变这种饮食模式。
第二，在过渡到间歇性的饮食习惯时，许多人会经历饥饿、易怒和在食物限制期间注意力不集中的情况。然而，这些最初的副作用通常会在1个月内消失。
第三，大多数医生都没有接受过特定的间歇性禁食干预的培训。医生可以建议患者在几个月的时间内逐渐减少每天进食的时间窗口，目标是每天禁食16至18个小时。或者，医生可以推荐5：2的间歇性禁食，第一个月每周1天，这一天摄入900至1000卡路里，第二个月每周2天，然后第三个月每周2天进一步减少至750卡路里，最终第四个月每周2天，摄入500卡路里。应咨询营养师或营养学家，以确保满足患者的营养需求并提供持续的咨询和教育。与所有的生活方式干预一样，医生提供足够的信息、持续的沟通和支持以及定期的积极强化是很重要的。
总结
临床前研究和临床试验均表明，间歇性禁食对许多健康状况具有广泛益处，例如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和神经系统疾病。动物模型显示，间歇性禁食可改善整个生命周期的健康状况，而临床研究主要涉及相对短期的干预措施，为期数月。人们是否能持续间歇性禁食数年，并获得在动物模型中看到的益处，这仍有待确定。此外，临床研究主要集中于超重的年轻人和中年人，我们无法将这些研究中观察到的间歇性禁食的益处和安全性推广到其他年龄组。
虽然还不完全了解其具体机制，但间歇性禁食的有益作用涉及代谢转换和细胞应激抵抗。然而，有些人不能或不愿意坚持间歇性禁食方案。通过进一步了解间歇性禁食与广泛健康益处之间的联系，我们或许能开发出目标明确的药理学疗法，模拟间歇性禁食的效果，而无需大幅改变饮食习惯。
在动物模型中对热量限制和间歇性禁食机制的研究导致了模拟间歇性禁食的药物干预的开发和测试。例如，施加轻度代谢挑战（2-脱氧葡萄糖、二甲双胍和线粒体解偶联剂）、增强线粒体生物能量学（酮酯或烟酰胺核糖）或抑制mTOR途径（西罗莫司）的药物，但是从动物模型获得的数据表明，这种药理学方法的安全性和有效性不如间歇性禁食。
（编译：刘亚青）
参考文献：New England Journal of Med-icine 2019;381:2541-2551