肝癌是全球四大癌症杀手之一，而中国是肝癌大国，2018年《中国肝癌大数据报告》显示，全球原发性肝癌每年新发病例约85.4万，中国46.6万，约占全球的55%。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)约占所有原发性肝脏恶性肿瘤的85%～90%，主要归因于慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染，以及酗酒和代谢综合征。尽管抗病毒治疗在治愈HCV感染方面已取得成功，但目前的抗病毒治疗只能减少而不能消除HBV；据估计，全球约有2.92亿HBV感染者。

当前，通过二代测序技术，以及癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas , TCGA)项目，已经揭示了HCC的遗传图谱，也揭示了TP53、CTNNB1、TERT启动子和其他关键基因位点的驱动突变。然而，遗传突变如何驱动HBV相关HCC中的癌症表型仍然有待证实。

中国科学院上海药物研究所与复旦大学附属中山医院、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所合作的最新成果，在线发表于国际顶级学术期刊《Cell》杂志。该研究成果揭示了全景式中国肝癌队列的蛋白基因组学与关键信号通路的激活状态和肝特异性代谢相关蛋白表达异常之间的关系。

本研究中，研究人员收集了159例HBV阳性的肝癌和癌旁样本，采用先进的基因组学技术对外显子组、转录组、全蛋白组、磷酸化蛋白组等数据进行测定，开展肝癌多维组学研究。通过对大规模基因和蛋白数据集中扫描，从而绘制出目前全球最大规模全景式肝癌队列的基因蛋白组学图谱，从多个维度揭示了基因突变到转录及蛋白质翻译的全过程。

本研究中，研究人员也揭示了中国肝癌突变谱与西方肝癌突变谱的差异。在肝癌领域长期被关注的马兜铃酸，于2012年被世界卫生组织（WHO）列为Ⅰ类致癌物。该研究发现，35%的肝癌样本中含有马兜铃酸引起的基因突变“指纹”，且突变“指纹”与肿瘤突变负荷增高、微环境免疫耐受显著相关，提示了免疫治疗对该类肝癌的潜在价值。通过深入分析染色体拷贝数变异，揭示了染色体4q和16q的缺失会通过反式效应影响细胞周期相关蛋白并促进肝癌的发生发展。

同时，研究人员对蛋白质组数据进行统计后发现，可将肝癌患者分为三个亚型：代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型。这三个亚型与基因组稳定性、癌栓的有无、甲胎蛋白丰度及RB1和TSC2基因突变等特征显著相关；更重要的是，三个亚型的临床预后显著不同，且其预后价值不依赖于临床上常用的TNM分期，有望为肝癌的个性化精准治疗和临床预后判断提供指导。

最后，该研究系统地揭示了代谢异常在肝癌发生发展中的重要作用。研究发现超过80%的肝脏特异性基因在肝癌中呈现蛋白表达下调，而且肝特异性代谢途径中的大多数蛋白（如糖异生、解毒和尿素-氨代谢）在肝肿瘤中显著减弱，然而胆固醇代谢的关键酶（SOAT1、SOAT2、HMGCR等）和谷氨酰胺代谢相关蛋白（GLS和GLUD2）在肿瘤中表达显著上调。这些数据表明在HBV相关的肝癌中，靶向调控代谢通路将起到防治或治疗的重要作用。

本研究不仅全面阐述了肝癌的分子特性和肝癌的发生、发展机制，而且，为肝癌的精准分型与个体化治疗、疗效监测和预后判断提供了新方向、新思路、新策略。（报道：贾盛崧)

参考文献：Cell 2019;179:561-577