神经系统与肿瘤生长之间的关系提示了对肿瘤治疗的新方法。

1998年，年轻的病理学家Gustavo Ayala来到德克萨斯州休斯敦的贝勒医学院，准备开始诊治病人。但他的州医疗执照还没拿到，在4个月的自由时间里，他常常弓着背专注于实验室的盘子上，沉浸在对细胞的研究中。Ayala原本不打算做全职研究，但癌症一个鲜为人知的特点吸引了他:一些癌细胞倾向于缠绕在神经周围并沿着它们生长。他曾在癌症患者中观察到“神经系统的侵犯”，并知道这通常意味着肿瘤的侵袭性和预后不良。“但没人知道是怎么发生的，” Ayala说，“没有生物学理论来解释。”

Ayala把小鼠的脊髓神经放在人类前列腺癌细胞的培养皿中。他所看到的是一种共生共舞:在癌细胞入侵神经之前，神经已经伸向了癌细胞。脊髓神经向癌细胞延伸并生长到它们中间，癌细胞群也随之膨胀。这种吸引力似乎是相互的。

自那次观察以后，Ayala的团队和其他研究人员发现，当癌症生长和扩散时，贯穿我们身体并调节器官的周围神经是癌症的重要伙伴。这些神经产生的分子似乎有助于癌细胞的生长，它们改变着癌症周围的组织，使其对癌症更有亲和力。“它们不是旁观者，”研究癌症与神经相互作用的另一位科学家Paola  Vermeer说，“它们是疾病过程中的积极参与者。”

对一些专家来说，这些来自基础生物学的研究启示有助于解释慢性压力和癌症进展之间的联系。这项工作还推动了几项临床试验的开展，以测试阻断神经信号是否能减缓肿瘤的扩散。这些研究尚未显示出对患者的长期益处，但乐观情绪很高。“我觉得，这个领域即将爆炸，” Vermeer说。

神经系统可能是癌症生长和扩散的同谋，这种理论并不奇怪。癌症善于利用人体的正常功能——例如，通过刺激血管新生滋养侵入的癌细胞。位于马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所基础生物行为和心理科学研究项目的负责人Paige Green说，癌肿设法“管理身体的最佳部分，并利用它来提高其生存优势”。通过研究癌症如何“策划”免疫系统对其的保护机制，科学家们开发出了强大的药物来挫败这些机制，从而催生了一个数十亿美元的产业。

澳大利亚纽卡斯尔大学的癌症神经生物学家Hubert Hondermarck说，神经的作用需要更长的时间才能显现出来。在精确标记神经元的方法出现之前，肿瘤内部和周围的小神经分支很容易被忽略。即使在这些工具可用之后，“大家对在癌症群体中深入研究神经也没有特别的兴趣，”Hondermarck说。

Ayala说，许多癌症实验室专注于研究癌细胞本身的基因突变，而不是研究人体的致癌信号。在21世纪初，他对癌症-神经串扰的关注使他成为一个局外人。“我被称为神经男。”

但是Ayala并不是一个人。另一些人也在研究神经，希望能找到癌症和压力之间难以捉摸的联系。Anil Sood就是这样一位研究人员，他是休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心的癌症生物学家。他感兴趣的是，在受到压力的实验动物身上，比如受到身体约束或被社会孤立的动物，肿瘤会长得又大又快。一些研究甚至表明，人类的慢性压力更有可能使癌症恶化。但他说，这些联系是如何运作的还不清楚。在对压力和癌症感兴趣的研究人员中，“有一种感觉，核心科学家会把这些观察视为‘软科学’。”

所以Sood和其他人开始寻找机制。研究人员把重点放在交感神经系统上，交感神经系统控制着我们对感知到的威胁做出“战或逃”的反应。肾上腺素和去甲肾上腺素在反应中起着关键作用，增加心率和血压。交感神经穿过我们的器官，将这些激素释放到附近的组织中。(位于肾脏上面的肾上腺会将同样的激素分泌到血液中，从而广泛播散。)

人体内的许多细胞，包括癌细胞，表面都有β-肾上腺素能受体，肾上腺素和去甲肾上腺素会与之结合。激活癌细胞上的这些受体似乎可以促进癌细胞的生长。2006年，Sood的研究小组报告说，将老鼠暴露在慢性压力下，或者给老鼠服用一种激活β-肾上腺素能受体的药物，都可能促使老鼠的卵巢肿瘤增大。这两种干预都促使癌细胞给附近的血管以滋养，反过来又促进了自己的生长。理论上，阻断受体可以阻止肿瘤的生长。

这项研究和其他研究均表明，癌细胞对来自神经系统的信号很敏感。2013年，纽约市爱因斯坦医学院的细胞生物学家Paul Frenette和他的团队发现，至少在某些时候，肿瘤附近的小神经纤维对肿瘤的生长至关重要。研究小组将人类的前列腺肿瘤移植到老鼠体内，然后要么切除周围的神经，要么用有毒化学物质破坏它们。没有邻近的神经，肿瘤就无法生长。研究小组发现，在人体中，前列腺肿瘤内和周围的神经密度越高，肿瘤向前列腺外扩散的速度就越快，术后癌症复发的速度也就越快。其他研究小组的研究表明，切除神经可以防止胃和胰腺肿瘤的形成。在许多其他部位——包括乳房、结肠和肺部——研究人员将神经密度与更具侵袭性的疾病联系起来。

研究者开始记录癌症和神经是如何相互作用的。缠绕在血管上的神经可以搭便车进入肿瘤，因为肿瘤需要血管为其供血。癌细胞也会产生分子信号，促使附近的神经形成新的凸出物，蜿蜒进入并环绕肿瘤。一些证据表明，来自癌症的信号甚至可以促使身体由干细胞生成全新的神经元。

2019年发表在《自然》杂志上的一篇颇具争议的论文研究结果表明，在小鼠，大脑中的神经前体细胞似乎向前列腺肿瘤转移，为其提供神经元。这项研究是由法国生物医学研究机构的肿瘤学家Claire Magnon及其合作者进行的，研究指出了癌症与中枢神经系统之间尚未探索的沟通途径。

为什么癌细胞会首先与神经结盟，调整它们的信号并将它们拉近?加州大学洛杉矶分校的基因组学研究员Steven Cole说，有一种观点认为，神经发达的区域对癌症来说是一个友好的地方。因为神经会有规律地扩张和迁移，它们会产生促进生长和移动的分子，而附近的癌细胞会很乐意吸收这些分子。Steven Cole的研究小组还发现，交感神经发出的信号会促使一种免疫细胞——巨噬细胞破坏附近的组织，分泌促生长因子，并招募血管。“癌细胞喜欢它”，他说。

以色列特拉维夫大学的神经免疫学家Shamgar Ben-Eliyahu说，随着癌症的增长，它可能会刺激训练有素的T细胞攻击并杀死身体里任性的细胞。但当身体处于高度戒备状态，交感神经最活跃时，免疫系统就会受到抑制。“如果肿瘤足够聪明，只在免疫系统受到抑制时才将其细胞暴露给免疫系统，那么这就是一种优势。”

一些研究人员认为，神经的作用是人们期待已久的压力和癌症之间的机械联系。纽约州布法罗市罗斯威尔帕克综合癌症中心的癌症研究人员说:“肿瘤可以被这些神经控制得如此之好，这一想法一下子让我们清楚地认识到为什么不同类型的压力会对人们造成如此大的伤害。”

Cole注意到，当他和其他人谈论癌症促进应激反应时，他并不是指通常被称为压力的心理体验。他说，这种焦躁、疲惫的精神状态与应激荷尔蒙的释放并不完全一致。尽管如此，他和其他人仍然认为，一种慢性威胁或不安全状态——一个人不知道如何满足基本的需求，如食物、住所和同伴——可能以一种引发癌症的身体反应表现出来。

“我看到这些病人……他们正在照顾他们年幼的孩子，也许是他们的父母，靠援助或救助生活，这类人身上发生了恶性肿瘤，” Jennifer Knight说，她是密尔沃基市威斯康星医学院专门研究癌症的精神病学家。“他们处于一种长期的要么战斗要么逃跑的模式，因为他们受到了更大的威胁，得不到基本需求的满足。” Knight正在研究压力诱发的神经活动是否有助于解释为什么社会经济地位较低的人在被诊断出癌症后，即使在获得治疗、得到控制后，病情仍然恶化。

关于压力与癌症之间的联系，“仍有很多未知之处”，Sood说，无论一个人是否处于特定的压力下，神经活动都可能促进癌症的发生，而神经可能只是肿瘤进化特定阶段的驱动因素。

Hondermarck补充说，一个基本的问题是，客观地测量压力强度或定义什么样的压力与疾病相关是困难的。“压力和癌症之间的潜在关系已经存在很长一段时间了，”他说，“但从未被真正证明过。”

不管压力在癌症中的作用如何，用药物针对神经系统可能有助于治疗这种疾病。Knight、Repasky、Frenette和Sood都在研究一种叫做β-受体阻滞剂的常见药物。自20世纪60年代以来，它们被用于降低血压和治疗心血管疾病，有时还被用于控制短期焦虑，它们会阻断β-肾上腺素能受体，以保持低心率。

一些回顾性研究报告说，那些被诊断为癌症并接受了β-受体阻滞剂治疗的患者比没有服用这些药物的患者预后更好。但其他研究并没有发现益处。因此，一些研究小组已经开展了前瞻性试验，更系统地测试β-受体阻滞剂。Ben-Eliyahu专注于药物在手术后预防转移的潜力，他想知道在使用β-受体阻滞剂的同时使用另一种药物来减少手术引起的炎症反应是否可以减少残余癌症的扩散。

2017年，他的团队公布了一项临床试验结果，该试验由Cole和其他合作者进行，纳入了38名乳腺癌患者，她们被安排进行手术。在手术前5天，一半患者开始服用β-受体阻滞剂普萘洛尔和消炎药依托度酸。但这项研究的参与者太少，无法得出关于存活或疾病复发的结论。但是，与服用安慰剂的女性相比，服用鸡尾酒药物的女性乳腺肿瘤转移相关基因的表达量更少。Ben-Eliyahu说，他的团队现在已经从34位结直肠癌患者那里得到了类似的结果。

更大规模的临床试验正在进行中。Ben Eliyahu和他的同事们在以色列医学中心发起了一项试验，旨在招募210名胰腺癌患者，其中一些人将在手术前几天开始服用普萘洛尔和依托度酸。研究人员计划追踪5年的存活率。

β-受体阻滞剂并不是针对神经系统在癌症中作用的唯一选择。Hondermarck说，未来的研究可能还会探索抗体的潜力，这些抗体可以与癌症释放的促进神经生长的蛋白质结合并使其失效。总部位于马萨诸塞州剑桥市的Cygnal Therapeutics公司正在研发针对癌症与神经相互作用的癌症治疗方法，不过该公司尚未透露具体策略。

现在就职于德克萨斯大学健康科学中心麦戈文医学院的Ayala也在研究癌症与神经的关系，并已经开始寻求可能的治疗方法。去年，他的团队在《前列腺》杂志上发表报告称，在四名患有前列腺肿瘤的男性中，将神经毒素肉毒杆菌注射到肿瘤的一侧，会导致更多的癌细胞死亡。他准备在更大范围的人群中测试这种方法。

在Ayala看来，交感神经的研究仅仅触及了癌症-神经相互作用的表面。一些研究表明，副交感神经和感觉神经也有一定的作用。Ayala预计，数十种不同的神经类型与癌症形成了复杂的伙伴关系。“这是一个将在未来30年由许多人撰写的故事，”他表示。

（编译：李伟）

参考文献：Science 2019;365:1071-1073