Aducanumab单抗是针对β淀粉样蛋白最新的候选药物之一，β淀粉样蛋白是在阿尔茨海默症患者大脑中神经元周围形成粘性斑块的蛋白质片段。几项抗淀粉样蛋白药物大型临床试验的失败表明，虽然阿尔茨海默症的特征是斑块积聚，但一旦人们出现症状，靶向斑块积聚却可能是错误方向。

阿尔茨海默症（AD）是一组病因未明的原发性退行性疾病，临床上以认知功能减退为典型症状，病程缓慢且不可逆。1984年，在阿尔茨海默症患者大脑中发现了β淀粉样蛋白（β-amyloid），随后在β淀粉样蛋白和阿尔茨海默症之间建立了联系。近年来尚无针对淀粉样蛋白假说的药物的研究宣告成功，至今没有任何药品证实能有效治愈或延缓阿尔茨海默症，延缓或改善患者认知功能。

Aducanumab单抗是结合β淀粉样蛋白的单克隆抗体，选择性地与阿尔茨海默症患者大脑中的β淀粉样蛋白结合并清除该蛋白。2015年，美国Biogen和日本Eisai联合开展了两项aducanumab单抗治疗AD的Ⅲ期临床试验ENGAGE和EMERGE，各纳入约1600例出现轻微认知功能障碍的早期阿尔茨海默症患者，分别接受了不同剂量aducanumab单抗的治疗。2019年3月份，基于中期研究数据的分析，认为aducanumab单抗达到预期结果的可能性很小，暂停了这两项研究，该事件直接导致Biogen公司股价下跌29%。 2019年10月22日，Biogen宣布重新向美国食品药品管理局（FDA）申请aducanumab单抗治疗AD的上市许可，声称此前已终止的两项研究的更多数据表明，接受高剂量aducanumab单抗治疗的患者，认知功能明显改善。由于该事件致使该公司的股票价格升高26%及交易暂停等重大影响，Biogen进行了科学演示，以捍卫aducanumab单抗改善阿尔茨海默症患者认知功能的声明。但是一些科学家和分析家希望获得更多细节，对于该药物是阿尔茨海默症治疗的转折点还是虚假的希望，人们仍然存在分歧。

在美国圣地亚哥召开的阿尔茨海默症临床试验会议上，Biogen的临床研发负责人Samantha Budd Haeberlein试图澄清这一令人感到鼓舞并震惊的消息，并表示将很快要求美国FDA批准aducanumab单抗。相对于Biogen在基于令人沮丧的初步分析结果后公开宣布对这一药物的放弃，该声明显然是一个惊人的转变。Budd Haeberlein解释说，但是在检查了更多的患者数据后，研究人员在EMERGE试验中发现，在治疗78周后，较高aducanumab单抗剂量组患者的认知下降比安慰剂少22%。但是，治疗组和安慰剂组相比的微弱优势，以及ENGAGE研究的失败，使一些研究人员认为该药物前景黯淡。伦敦大学学院的精神病医生Robert Howard，也同时开展了对阿尔茨海默症有潜在疗效药物的临床试验。他反对来自于Biogen的论断，认为：根据目前的这些数据，不足以获得市场认可。然而，有些人对Biogen报道的临床益处的前景持积极态度。加拿大多伦多行为神经病学家Sharon Cohen，Biogen资助试验的主要研究者，指出结果表明aducanumab单抗帮助试验参与者保留了一些独立的认知功能。“那些非常了解这种疾病的人，知道一步一步失去自己意味着什么，而你可以坚持并做好的任何事情都是胜利。”

Aducanumab单抗是针对β淀粉样蛋白最新的候选药物之一，β淀粉样蛋白是在阿尔茨海默症患者大脑中神经元周围形成粘性斑块的蛋白质片段。几项抗淀粉样蛋白药物大型临床试验的失败表明，虽然阿尔茨海默症的特征是斑块积聚，但一旦人们出现症状，靶向斑块积聚却可能是错误方向。根据Biogen的报道，在这两项试验中，aducanumab单抗都降低了淀粉样蛋白的积累，在EMERGE研究中，根据标准的痴呆症评分量表，高剂量组的认知下降比安慰剂组小。但是在ENGAGE研究中，高剂量组的认知下降程度反而比安慰剂组略多。

Budd Haeberlein解释了矛盾的结果，认为一个主要因素是试验中如何对具有APOE4遗传变异的受试者进行剂量调整，而APOE4基因是阿尔茨海默症的风险基因。aducanumab单抗的副作用包括脑肿胀风险，并可能导致头痛、头晕和恶心等症状。携带APOE4患者的风险更高，约三分之一的高剂量组患者发生该不良反应。为预防起见，对于携带两个APOE4基因的患者，接受aducanumab单抗的剂量减少。但在2017年，研究人员决定可以安全地增加剂量。 ENGAGE研究开始时间比EMERGE研究早1个月，并且在方案调整时已有更多的参与者注册，全程应用最大剂量的患者比例，ENGAGE研究低于EMERGE研究，分别为15%和21%，这可能是ENGAGE研究中缺乏整体获益的原因。分析EMERGE和ENGAGE研究，均发现与安慰剂相比，最大剂量的亚组认知能力下降延缓了30%。

是否应许可Biogen销售aducanumab单抗，也许需要后续试验的有条件批准，是一个会引起争议的热门话题。Biogen首席医学官Al Sandrock之前提出批评，认为如果FDA在获得批准之前需要进行另一项试验，它将使很多人遭受阿尔茨海默症的折磨。2020年Biogen的数据出现在他们的办公桌上时，FDA可以自己开始进行这种棘手的演算，权衡是否需要新的临床试验证实这一结论。

（编译：赵永刚）

参考文献：Science 2019;366:1298