恒定自然杀伤T细胞（invariant natural killer T, iNKT）是T淋巴细胞的一个独特亚群，兼具自然杀伤（NK）细胞和T细胞特征，同时表达T细胞受体（T cell receptor, TCR）和NK细胞表面标志。iNKT细胞被激活后，通过分泌细胞因子，活化其它免疫细胞参与先天性免疫和获得性免疫，在抗肿瘤免疫过程中发挥调节作用。iNKT细胞的独特特征，使其成为开发癌症免疫疗法极具吸引力的细胞类型。然而，由于iNKT在癌症患者中的比例较低，阻碍了其在临床中的应用。

为了充分发挥iNKT细胞在癌症免疫治疗中的潜力，研究者一直致力于探索克服这些局限性的创新疗法。来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员提出了造血干细胞工程化iNKT（hematopoietic stem cell-engineered iNKT, HSC-iNKT）细胞疗法的概念，并对其进行了验证，这种新疗法有可能为患者提供终生的治疗水平的iNKT细胞。相关成果发表于《细胞•干细胞》杂志。

造血干细胞是在骨髓中发现的细胞，可以自我复制，且可以变成所有类型的血细胞和免疫细胞，包括iNKT细胞。因此，研究者对这种干细胞进行基因改造，经编辑后产生iNKT细胞。从而开发出一种能在人体内永久存在并产生更多iNKT细胞的疗法。该研究团队已经通过iNKT-TCR基因工程骨髓移植手段，成功地在小鼠体内产生了iNKT细胞，并在小鼠黑色素瘤肺转移模型中证明了该基因工程细胞治疗肿瘤的潜力。

研究者通过将iNKT-TCR基因工程造血干细胞移植到癌症患者体内，生成靶向癌症的iNKT细胞。使用人类HSC移植小鼠模型和人iNKT-TCR基因工程方法，证实了HSC-iNKT细胞在体内的高效性，且可长期生成。这些HSC-iNKT细胞与内源性人类iNKT细胞非常相似，可以在多种人肿瘤异种移植小鼠模型中发挥作用，有效抑制肿瘤生长。临床前安全性研究显示，HSC-iNKT细胞治疗无毒性或致瘤性。

总之， HSC-iNKT细胞治疗可以为患者提供终身的iNKT细胞供应，并可以通过多种机制靶向肿瘤细胞，该疗法有可能被用于治疗多种癌症。这些结果证明了HSC-iNKT细胞治疗的可行性、安全性和癌症治疗潜力，并为深入的临床研究奠定了基础。（编译：贾盛崧）

参考文献：Cell Stem Cell 2019;25:542-557