脊髓是大脑的延伸，它们是大脑控制整个身体的纽带，柔软而脆弱的它们由脊柱保护。当脊髓发生损伤时，往往会导致永久性的神经损伤，致使损伤节段以下的肢体严重的功能障碍。令人兴奋的是，最近英国伦敦帝国理工学院的Simone Di Giovanni及其同事报道了一种新的治疗方法：用一种CREB结合蛋白（CREB-binding protein，CBP）的小分子激动剂，可以使脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）小鼠的轴突再生，恢复感觉和运动功能。

无论人类还是动物，在脊髓损伤后通过电刺激或康复训练来调节神经活性都能增强神经可塑性、促进恢复，但这背后潜藏的机理却无法解释清楚。为了阐明这一问题，Di Giovanni及其同事采用了一种通过躯体和社会环境刺激大脑的方法——环境富集，来模拟一种活跃的生活方式，从而在生理学上增加小鼠的神经活性。

首先，研究人员从暴露于富集环境10天的小鼠得到坐骨神经背根神经节神经元，对其培养发现轴突发生增强，而且在小鼠被送回普通的标准饲养环境后，这种状态仍在持续。此外，脊髓损伤前就处于富集环境的小鼠，损伤后神经再生得以改善，导致损伤部位的神经传导比较好。进一步的研究指出，富集环境下再生得以改善是由于本体感觉背根神经节神经元。RNA测序和蛋白组学分析发现：富集环境激发的信号通路参与到了本体感觉背根神经节神经元的活性、钙代谢，以及再生过程中。

分析组蛋白乙酰化和甲基化这两个调节基因表达的重要因素后发现：富集环境令背根神经节神经元中2个组蛋白（H3K27和H4K8）的乙酰化增强。这两个组蛋白的乙酰化可能是由CBP介导的：富集环境促使背根神经节神经元中的CREB磷酸化，以及CBP的乙酰化。而且，敲除小鼠背根神经节神经元中的CBP，环境富集就不再能刺激轴突生长，这表明CBP对于小鼠暴露于富集环境后背根神经节神经元再生几率的增加，是必不可少的。

接下来，研究人员探索了一种小分子CBP激动剂-TTK21的治疗潜力。该小分子被连接到了葡萄糖来源的碳纳米球（carbon nanospheres，CSPs）上，以便让其能够穿过血脑屏障。

在培养的背根神经节神经元中，CSP-TTK21增加了H4K8乙酰化、轴突生长，并减少了轴突分支。在小鼠脊髓损伤4小时内，腹腔内给予CSP-TTK21（每周一次，持续6周），能够增加背根神经节神经元的H4K8乙酰化，促进感觉轴索再生及感觉运动的恢复。与小鼠实验类似，大鼠脊髓损伤6小时内开始CSP-TTK21治疗能令衰退的运动和感觉轴索再生，促进功能恢复。

这些发现揭示了神经元可塑性改善背后的表观遗传学机制，并表明CBP可以作为脊髓损伤后恢复的新靶点。研究人员接下来打算在非人灵长类动物身上检验CSP-TTK21的效果，并看看CSP-TTK21和康复训练结合使用对脊髓损伤的作用。（编译：白蕊)

参考文献：Science Translational Medicine 2019;11:eaaw2064