肠促胰岛素——胰高血糖素样肽1 (Gglucagon-like peptide 1, GLP1) 的受体激动剂，能提高饱腹感、促进餐后胰岛素分泌，已被证明对治疗肥胖和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）有效。Lloyd及其合作伙伴在《科学•转化医学》杂志上发表文章，报道了另一种干预肠促胰岛素信号的方法——靶向另一种肠促胰岛素-GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽，glucose-dependent insulinotropic polypeptide）受体的抗体，证实该抗体在肥胖的小鼠和猴子模型中，可以防止体重增加、并减少食物摄入量。

肠道内，GIP在饮食中碳水化合物和脂肪的作用下产生，由小肠近端的K细胞分泌，作用于胰腺β细胞和脂肪细胞上的GIP受体（GIP receptor, GIPR），分别起到促进胰岛素分泌和脂肪酸摄取的作用。而GLP-1则由位于小肠下部和结肠的L细胞分泌。在人类中，GIP水平与肥胖呈正相关，多个全基因组关联研究已证实，GIPR是导致肥胖的因素之一。此外，缺乏GIPR或GIP的小鼠对饮食诱导的肥胖(diet-induced obesity, DIO)具有抵抗力。鉴于这些发现，Lloyd及其同事开始研发治疗性GIPR拮抗剂，用于肥胖症的治疗。

首先，Lloyd等构建了一种鼠源性抗GIPR抗体（mouse anti-GIPR antibody, muGIPR-Ab）。将连续11周喂食高脂膳食（high-fat diet, HFD）的DIO小鼠，腹腔内应用muGIPR-Ab治疗45天，脂肪量平均降低了37%，体重也减轻。此外，该疗法在不影响糖耐量的前提下降低了空腹血糖和胰岛素浓度，降低了肝脏甘油三酯浓度，减少了食物的摄入和呼吸交换率（即肺每分钟CO2排出量和O2摄入量的比值）。

接下来，Lloyd等将muGIPR-Ab与目前用于治疗肥胖的GLP1受体（GLP1 receptor, GLP1R）激动剂-利拉鲁肽（liraglutide）进行了对比。给DIO小鼠喂食高脂饮食 30周后，再治疗38天，结果显示：单用muGIPR-Ab可以防止体重增加，而单用利拉鲁肽可以使体重降低7.2%，令人惊喜的是，muGIPR-Ab与利拉鲁肽联合使用可以使体重降低23.5%！利拉鲁肽无论单用还是联用均可使食物摄入量减少50%以上，并改善葡萄糖耐量。

muGIPR-Ab联合利拉鲁肽一起带来了强化的减肥效果，这种组合方式也可以延伸至其他GLP1R激动剂——艾塞那肽（exendin-4）和杜拉鲁肽（dulaglutide）。此外，如果DIO小鼠已用利拉鲁肽治疗2周，已出现了体重降低，那么muGIPR-Ab会令这种效果更强烈。对特异性敲除β细胞GIPR的小鼠的研究证实： muGIPR-Ab和GLP1R激动剂对体重的有益作用与胰腺β细胞的GIPR无关。

随后，Lloyd和同事们发现一种人源单克隆抗GIPR抗体(human monoclonal anti-GIPR antibody, hGIPR-Ab)，该抗体通过阻止GIP的结合，选择性地抑制GIPR表达细胞上GIPR的活性。该抗体对人胰腺组织和人皮下脂肪细胞中GIPR的活性表现出了类似的抑制作用。晶体学研究证实，hGIPR-Ab对GIPR的拮抗作用是通过替换GIP而发生的。

最后，作者利用肥胖的雄性非人灵长类 (non-human primates, NHPs) 进一步评估了该抗体的潜力。先用佐剂或杜拉鲁肽治疗实验动物18天，然后分别用或不用hGIPR-Ab治疗30天。实验结果与小鼠实验中观察到的结果一致：单用hGIPR-Ab体重降低1.86%；单用杜拉鲁肽体重降低8.57%；而联合治疗能最大程度地降低体重(- 14.5%)；仅用了佐剂的NHPs体重增加了6.2%。所有治疗组的食物摄入量都减少了，减少幅度最大的是联合治疗组。

总之，这些发现证明了对GIP-GIPR轴进行干预有望治疗肥胖，为抗GIPR抗体治疗肥胖提供了临床前验证。这种抗肥胖效果与β细胞中的GIPR活性无关。此外，仍需要更深入的研究，揭示抗GIPR抗体的作用机制。

（编译：赵永刚）

参考文献：Nature Reviews Drug Discovery 2019;18:95

Science Translational Medicine 2018;10: eaat3392