阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)和朊病毒病(如克雅氏病)攻击中枢神经系统的不同部位，引起不同的症状，但它们具有许多共同的生化和神经病理学特征：比如在受影响的大脑区域形成蛋白质聚集，以及在免疫反应中起关键作用的大脑非神经元细胞的逐渐激活。在这些疾病中，中枢神经系统中免疫细胞的活化(“神经炎症”)非常显著。然而，增强或抑制大脑或周围免疫系统是否能缓解神经退行性变还不清楚。神经系统外感染朊病毒的情况下，通过遗传学或药物去除免疫系统的组成部分（如B细胞和补体），可以预防疾病。但是，免疫疗法对于患者的神经退行性变还未显示出有逆转作用，尽管该疗法已经成功治疗某些类型的癌症。因而，这种疗法对神经退行性变的治疗前景仍然存在争议。
免疫治疗，如免疫检查点阻断，可增强适应性免疫反应，有治疗神经退行性变的可能，特别是AD。但是最近对小鼠AD和朊病毒病模型的研究并未发现免疫检查点阻断有任何效果，这就对这种方法的有效性提出了疑问。另一方面，人类遗传学和实验模型的研究结果表明，大脑的固有免疫在神经退行性疾病的发病机制中扮演着关键作用。因此，靶向大脑内的免疫反应可能对治疗这些破坏性的疾病具有巨大潜力，但尚未发现明确的治疗途径，我们需要明确、有效的靶点。
抑制免疫检查点受体（immune checkpoint receptors）是一种通过增强适应性免疫系统来对抗癌症的方法，它彻底改变了癌症学（并在2018年获得诺贝尔奖）。免疫检查点抑制主要通过阻断T细胞活化的负调节因子【如程序性细胞死亡受体1（programmed cell death 1，PD1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA4）和淋巴细胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG3）】的活性来实现。这些分子的表达建立了一种对身体细胞耐受的免疫抑制状态，而由于肿瘤细胞起源于身体细胞，因此对身体细胞的免疫耐受却是肿瘤细胞得以避开免疫攻击的基础。在神经退行性疾病中，病理性蛋白聚集物清除效率低下是全身免疫抑制造成的吗？事实上，在AD转基因小鼠模型中，用PD1特异性抗体治疗增强了外周髓细胞向中枢神经系统的浸润，并减少了AD中受影响最严重的两个脑区——海马和皮质中的β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）斑块数量。此外，在帕金森小鼠模型中发现LAG3促进了a-突触核蛋白的细胞间扩散。
尽管PD1特异性抗体并非无害，而且可以触发自体免疫，但AD目前还无法治疗，因此将它们用于治疗AD是合情合理的。然而，也有研究发现，在有些AD小鼠模型中，抗PD1抗体治疗对中枢神经系统区域的髓细胞浸润和Aβ负荷没有影响。
大脑Aβ负荷并不总是与认知能力相关，而且认知能力下降的主要决定因素是突触的缺失。因此，在评估神经退行性疾病的治疗干预措施时，应优先考虑功能恢复测试。在一些AD小鼠模型中，抗PD1抗体治疗下Aβ斑块的清除伴随着认知功能的恢复，但并没有研究对突触的影响；其他用抗PD1治疗AD小鼠的研究甚至对认知功能的作用都未评价。因此，治疗成功的AD小鼠功能恢复的分子基础仍然不明。
此外，免疫检查点阻断对认知的影响可能是独立于斑块清除的。在成年大脑以及大脑发育过程中，大量的免疫调节分子（包括细胞因子、补体成分和组织相容性蛋白）在突触的形成、精细化和兴奋性，以及突触可塑性中发挥着重要作用。而抗PD1抗体治疗可诱导这些免疫调节分子的表达，并让它们进入中枢神经系统。
AD小鼠模型很难反映人类的情况。免疫检查点阻断对神经退行性疾病有治疗价值吗？虽然关于免疫疗法如何影响人脑的数据有限，但临床报告却没有多少令人乐观的理由。与AD小鼠模型相比，在接受癌症治疗（免疫治疗）的患者中，认知功能恶化是常见的。即使在临床前动物肿瘤模型中，阻断免疫检查点受体CTLA-4虽会降低肿瘤生长，但也会导致认知功能障碍。理论上，由于免疫检查点阻断增强了适应性免疫系统的整体能力，因此可以探索其在AD以外的神经退行性疾病中的作用。
然而，在朊病毒病中，靶向免疫检查点分子PD1和LAG3并没有改变朊粒的沉积和疾病的病程。此外，阻断PD1并没有诱导髓细胞向朊病毒感染的大脑区域移动。这些结果再次表明，抑制PD1可能不足以促进外周髓细胞进入中枢神经系统。因此，目前的证据并不支持直接在神经退行性疾病患者身上评价免疫检查点阻断的疗效。然而，随着用免疫检查点抑制剂治疗癌症的人越来越多，研究免疫治疗对人脑功能的影响成为可能。毕竟，由于患者越来越多地接受抗癌免疫治疗，其中一些患者随着年龄的增长很可能发展成神经退行性疾病，分析这些患者的疾病进展，包括对大脑尸检、评估神经病理学改变，可能会为我们提供亟需的答案。
免疫检查点阻断对大脑内固有免疫的调节可能比对适应性免疫的调节更有前景。神经退行性变的全基因组关联研究揭示了这些疾病中神经炎症基因的相关性。许多生物学过程可以导致大脑内非神经元细胞——星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，而这可能是有益的，也可能是有害的。因此，在神经退行性疾病中，靶向非神经细胞治疗成败的关键在于找到特定的干预途径。
在AD、PD和其他类似疾病如肌萎缩性侧索硬化中发现的炎症小体激活，可能有助于这一领域的发展。炎症小体是一种大的复合物，在先天性免疫反应和白介素IL-1β等促炎细胞因子的成熟和分泌中起着关键作用。炎症小体由一个传感器分子组成，如NLRP3，以及衔接蛋白ASC（凋亡相关微粒蛋白）和caspase-1，它们在感染、组织损伤或蛋白质错误折叠时共同形成一个功能复合物，如Aβ的病理性聚集。
在AD和PD患者的大脑中，炎症小体在小胶质细胞内被激活。这些细胞中炎症小体的级联激活导致ASC“斑点”的产生，ASC蛋白的大量聚集可以自我繁殖（很像朊粒），驱动神经毒性炎症反应，并通过充当Aβ聚集的种子来进一步加速AD的病理过程。在AD小鼠模型中，炎症小体活性的遗传学抑制不仅降低了Aβ负荷，而且降低了促炎细胞因子的产生和认知障碍。类似地，口服NLRP3炎症小体的小分子抑制剂可预防PD小鼠模型α-突触核蛋白的表达和神经退行性变，从而改善运动功能。
此外，一些非甾体抗炎药(NSAIDs)可有效抑制NLRP3炎症小体的激活，用这类药物治疗AD小鼠模型可恢复认知功能。这些研究结果为炎症小体抑制剂的临床转化，以及NSAIDs用于治疗AD和其他神经退行性变奠定了坚实的基础。
这些发现表明：神经炎症是AD的驱动因素，也可能是其他神经退行性疾病的驱动因素。这些进展预示着神经退行性疾病原来的致病假说-“淀粉样变级联”假说该变了，该假说认为在神经退行性疾病中，病理改变起源于蛋白质聚集。但是，尽管几乎所有的治疗都是为了抑制蛋白质聚集，但越来越明显的是，聚集只是病变的一部分。聚集蛋白的病理性聚集如何影响先天免疫及适应性免疫，或者反过来，这些都可能会在未来的研究中得到解决。
（编译：李伟）
参考文献：Science 2019;364:130-131