许多类似病例的研究表明，一些免疫系统严重受损的患者可能需要几个月的时间来清除新型冠状病毒。这些患者的潜在传染性比一般人大得多。

2020年夏天，一名英国70岁男子因感染COVID-19而入住英国阿登布鲁克医院。尽管采取了包括多轮抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir）和恢复期血浆在内的干预措施，但他在抵达医院大约9周后死亡。

早在2012年，该患者就被诊断为边缘B细胞淋巴瘤。这种血癌，加上他接受的治疗，已经消灭了B细胞和T细胞，使他的适应性免疫反应严重受损。

剑桥大学临床微生物学教授Ravindra K. Gupta博士参与了患者护理。Gupta与他的同事分析了这名男子的SARS-CoV-2基因组序列。他们的研究结果发表在《自然》杂志上，显示病毒在3个月的感染过程中不断进化并适应治疗。

许多类似病例的研究表明，一些免疫系统严重受损的患者可能需要几个月的时间来清除新型冠状病毒。这些患者的潜在传染性比一般人大得多。除此之外，他们的长期感染和不理想的治疗可以为变异的出现提供时间和进化压力。新产生的病毒变体可能抵抗治疗或疫苗。

多样化报告

究竟谁属于严重免疫抑制的范畴仍然是一个悬而未决的问题。匹兹堡大学医学中心（University of Pittsburgh Medical Center, UPMC）的移植传染病医生Ghady Haidar博士说：“我们和其他中心现在面临的挑战是如何定义这些患者。”

加利福尼亚大学传染病专家Saima Aslam表示，某些血液系统恶性肿瘤和罕见的先天性疾病可以严重损害免疫系统。无数免疫抑制疗法、癌症、移植可能会导致数百万患者出现暂时性或慢性免疫缺陷。Aslam与其他人使用利妥昔单抗作为关注的药物之一，利妥昔单抗是一种用于某些血癌和一系列自身免疫疾病的B细胞消耗剂。

长期传染性SARS-CoV-2脱落的病例报告描述了淋巴瘤、白血病和骨髓瘤患者，以及异基因造血干细胞移植、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）治疗和自身免疫性疾病严重抗磷脂综合征患者。一篇文章报道了3名患者的长期传染性，1名未经治疗的HIV患者，1名心脏移植患者，另一名是经利妥昔单抗治疗的类风湿关节炎患者。Gupta说：“如果你看看临床表现，它们是相当多样的。”

美国华盛顿州的一例早期病例于2020年11月在《细胞》杂志上报道，一名患有慢性淋巴细胞白血病和获得性低丙种球蛋白血症的71岁女性，在第一次聚合酶链反应（PCR）检测呈阳性70天后出现可培养病毒，尽管在整个感染过程中无症状。

“并非所有免疫功能低下的患者都是相同的，我们所看到的真正的慢性或复发性新冠病毒患者往往是B细胞免疫功能严重受损的患者，通常伴有一些T细胞损伤：CAR-T受体、接受治疗的淋巴瘤患者、利妥昔单抗使用者。”已故的Francisco Marty医学博士说。（Marty是布里格姆妇女医院的传染病医生，《移植传染病》杂志主编，于2021年4月去世。）

匹兹堡大学医学中心传染病科主任Mellors说，更复杂的是，一些免疫功能严重受损的患者对常规疫苗（如流感疫苗和乙型肝炎疫苗）没有产生强烈的反应。研究表明，新型冠状病毒也同样如此。在约翰•霍普金斯大学医学院的一项研究中，658名完全接种过疫苗的实体器官移植受者中只有大约一半产生了SARS-CoV-2抗体。

因此，严重免疫抑制的患者不仅容易受到感染，而且也容易经历慢性感染和具有传染性。研究人员对在这些患者中预防性地使用单克隆抗体感兴趣。同时，弗莱德•哈钦森癌症研究中心（Fred Hutch）疫苗和传染病科助理教授Joshua A. Hill说，家庭成员和护理人员接种疫苗在免疫系统较弱的人群周围形成“保护”，这一点至关重要。

血浆问题

如果没有疫苗保护，有效的治疗对这些患者来说至关重要。但是，“对于免疫受损患者感染COVID-19的治疗干预基本上没有被真正研究过。”Hill在接受采访时说。

目前，单克隆抗体为不能产生自身抗体的COVID-19患者提供了最大希望。但Gupta说，在英国等尚未获得批准或广泛使用的地区，临床医生通常依靠恢复期血浆治疗这些患者。

高抗体滴度也是避免变异进化的关键。一种有助于使患者存活一段时间而又不致命的治疗方法可能会给病毒一个适应的机会。

Haidar和Mellors 是发表于《临床传染病》杂志的一项病例研究的共同作者，描述了一例CAR-T治疗的耐药多发性骨髓瘤患者，在确诊COVID-19 72天后在气管抽吸物中检测到传染性SARS-CoV-2。基因组测序确定了5种变异，这些变异是在个体首次感染匹兹堡流行的优势菌株后产生的。Mellors说：“我们的病人有两轮恢复期血浆，所以我认为这可能有一定的作用。”

Gupta的患者似乎也是如此，该患者发展出一种被称为双突变体。Gupta说：“只有在注入血浆后，病毒才会发生重大变化。”

这两个突变都是发生在病毒棘突蛋白中。其中一种对抗体具有一定的抵抗力，但传染性降低。另一个似乎可以弥补传染性降低，使该变种与优势菌株一样具有传染性。

在第一轮恢复期血浆大约3周后，当抗体可能减弱时，不同的变体相继出现——也就是说，直到下一次输注时，抵抗抗体的变体重新出现并超过其他变体。

Gupta称单个患者内的变异速度“绝对惊人”。这种病毒能够感染多种不同的细胞和组织类型，这一特征被称为趋向性，可能导致了一些快速转变。根据Gupta的说法，这种特性可能使病原体在同一宿主的不同器官中复制时获得不同的突变。

Gupta是一名艾滋病毒（HIV）研究人员，以成功治疗伦敦病人（第2位功能性治愈的患者）而闻名。对他来说，“HIV与新型冠状病毒和慢性感染之间有很多相似之处。”两类病毒都会对宿主免疫系统、治疗甚至自身产生影响。

所有这些都意味着，对病毒施加进化压力的治疗应该被认为对免疫功能低下的患者更加谨慎。

2020年10月，密歇根大学医学院传染病学教授Adam Lauring博士与他的同事发表了第一篇关于免疫功能低下患者长期感染SARS-CoV-2的报道。套细胞淋巴瘤患者因COVID-19住院3次，并感染至少119天。两个疗程的瑞德西韦和恢复期血浆有助于缓解患者症状，但每次的改善都很短暂。 “你会得到一个短暂的好处，但是病毒又回来了。” Lauring在一次采访中，“因此，我对恢复期血浆的热情总体上较低。”

Mellors提醒说，如果使用，应在感染过程早期给予高效价的恢复期血浆，因为血浆中含有的抗体更有可能完全阻止病毒的复制和进化。

会传染吗?

隔离有潜在传染性的患者是一种良好的公共卫生策略，但会对患者的情绪健康产生负面影响。因此，护理这些患者的临床医生想知道什么时候该适可而止。

美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）表示，大多数COVID-19患者在症状开始后10天可以停止隔离，但有些重症患者可能需要隔离长达20天。CDC现在认识到一些严重免疫受损的COVID-19患者可能会感染更长时间，医生可以根据检测结果考虑何时停止隔离这些患者。

在美国圣地亚哥健康医疗中心，COVID-19症状缓解的免疫功能受损患者，必须在医院停止隔离前24小时内有2次PCR检测阴性。但是由于检测结果即使在没有病毒复制的情况下也能保持一段时间，临床医生也会考虑检测的循环阈值（cycle threshold, Ct），它们与病毒载量相关，并且可以指示感染是否正在消失。

“最重要的是要弄清楚他们的分泌物中是否还有很多病毒。” Mellors说，“如果他们体内含有大量的RNA，他们很可能携带有潜在传染性的复制病毒。”

对于免疫抑制患者，Aslam说，如果COVID-19症状得到缓解，他们在隔离20天后就可以出院。对于那些有持续症状的患者，在结束隔离前等待PCR检测结果呈阴性。

参考文献：Jennifer Abbasi. Researchers tie severe immunosuppression to chronic Covid-19 and virus variants[J]. Journal of the American Medical Association,2021,325:2033-2035.