对于SARS-CoV-2，越来越多的证据表明，接触其他冠状病毒——包括那些导致感冒和其他呼吸道疾病的冠状病毒——在人们的免疫反应中起着重要作用。

当流感病毒株与我们在童年时遇到的第一个流感病毒株相似时，我们更善于抵御季节性流感——这一现象被称为原始抗原效应（original antigenic sin, OAS）。越来越多的证据表明，人们对COVID-19的免疫应答与引起普通感冒的冠状病毒感染相似。

这种效应可能对未来COVID-19疫苗的研发产生影响。然而，它对COVID-19的影响程度以及它是否提供了加强保护，或阻碍了免疫应答，目前还不清楚。英国牛津大学的病毒学家Craig Thompson说：“目前的争论非常激烈。”

OAS（也称为免疫印记）于1960年由美国流行病学家Thomas Francis Jr首次描述，他注意到免疫系统似乎永久性地被编程来产生针对它遇到的第一株流感病毒的抗体。当人体被流感病毒感染时，免疫细胞会重新激活，该病毒与第一株病毒有相同的区域或“表位”。

对于SARS-CoV-2，越来越多的证据表明，接触其他冠状病毒——包括那些导致感冒和其他呼吸道疾病的冠状病毒——在人们的免疫反应中起着重要作用。宾夕法尼亚大学的微生物学家Scott Hensley说：“很像流感，我们大多数人在五岁或六岁时感染了常见的冠状病毒。”他的研究小组发现，大流行前从人群中采集的血清样本中含有一种名为OC43的导致普通感冒的冠状病毒抗体，这些抗体可与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合。

利用感染前后采集的样本，Hensley与他的同事能够证明，感染SARS-CoV-2会促进OC43结合抗体的产生。他们在2021年2月发表的研究发现，这些抗体与SARS-CoV-2刺突蛋白的S2亚单位结合，该亚单位的结构与OC43相似。但是OC43抗体没有结合到SARS-CoV-2刺突的S1区域，无法阻止病毒进入细胞。

印记效应

在某些情况下，已知印记对免疫有积极影响。Hensley与他的同事研究了2009年H1N1流感大流行期间印记的影响，发现接触一些历史流感毒株可以防止H1N1感染。 “该病毒中有一些表位与过去的季节性流感病毒株保持一致。”Hensley说，“唤起针对这些表位的抗体反应实际上是有益的。”

但OAS也有潜在的不利因素。有时，印记产生的抗体与引起感染的病毒并不十分匹配，但它们的产生抑制了原本会产生更多保护性抗体的幼稚B细胞的激活。纽约西奈山伊坎医学院全球健康和新兴病原体研究所所长Adolfo García-Sastre说：“你得到的反应可能倾向于保守抗原而不是新抗原。”这会削弱免疫系统抵抗新感染的能力。

García-Sastre观察了西班牙COVID-19住院患者的早期免疫反应，发现OC43与另一种β冠状病毒（HKU1）的抗体水平增加，它们与SARS-CoV-2共享表位。García-Sastre说：“我们寻找对这些保守表位产生更高水平抗体与对SARS-CoV-2的保护性免疫力较低的人之间的相关性，两者之间有轻微的相关性。”

Thompson与他的同事在2021年5月早些时候发表的一份预印本上，也看到了OAS对COVID-19人群产生负面影响的迹象。这一分析是基于2020年英国的无症状感染者，以及因重症COVID-19入院的患者，其中一半患者随后死亡。研究人员发现，与幸存者相比，死亡的患者产生的抗SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体更少，但产生的抗SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体与在病毒中发现的另一种蛋白——核衣壳蛋白的抗体数量相同。

Thompson说，这些结果表明，来自不同冠状病毒的刺突蛋白的印记效应可能会阻止那些无法存活的患者产生更有效的免疫反应。

从这些早期结果很难判断OAS对SARS-CoV-2免疫应答是有益还是有害，初步研究的结果有待解释。Hensley警告说，仅仅测量抗体水平并不能提供复杂免疫反应的全貌。他还认为COVID-19患者可以发现OC43抗体能帮助免疫系统对抗病毒。

在2020年12月发表的一项研究中，伦敦弗朗西斯·克里克研究所的免疫学家George Kassiotis也发现，先前存在的OC43抗体对SARS-CoV-2具有反应性。当时，他还不确定其影响，但在回顾了后续发表的研究后，他说“大多数证据表明总体上是积极的，而不是消极的”。

García-Sastre认为，即使他们不能阻止SARS-CoV-2进入细胞，OC43抗体也可能触发免疫系统杀死被感染的细胞。

疫苗更新

一个关键问题是这些观察结果是否有助于制定未来COVID-19疫苗接种策略。

根据芝加哥大学的进化生物学家和流感研究人员Sarah Cobey的说法，印记有时会降低流感疫苗的效力。流感疫苗每年都在更新，以预防研究人员认为最有可能流行的病毒株。但是，Cobey说，有些人的免疫系统仍然没有预防新病毒的能力。

Hensley认为这不太可能。在一份预印本研究中，他与他的同事报告说，人们在接种mRNA疫苗后产生的OC43抗体不如感染SARS-CoV-2本身时产生的OC43抗体多。这可能是因为mRNA疫苗建立了有效的免疫反应，可以绕过任何免疫印记效应。Hensley说：“也许在接种mRNA疫苗后，不会有那么多倾向于保守的表位。这就是希望。”

Thompson表示这个问题也可以通过去除共享的抗原表位设计新的COVID-19疫苗来解决：“你可以很容易地把S2结构域切掉……或者仅仅是针对流行病毒株的受体结合结构域的疫苗。” 

“季节性冠状病毒感染与SARS-CoV-2感染后的疾病结局之间可能存在着非常复杂的相互作用。”Hensley说，“我认为在这一点上，任何事情都不应该被视为完全的事实。”

参考文献：Rachel Brazil. Do childhood colds help the body respond to COVID?[J]. Nature,2021,599:540-541.