纹状体（striatum）调节人类社会行为的不同特征，是许多神经系统疾病的影响区域。研究在人类胚胎发育早期建立了该区域的综合单细胞图谱，同时考虑了蛋白质编码转录本和长基因间非编码RNA（long intergenic noncoding RNAs, lincRNAs）。

由于缺乏相关的胎儿组织以及在大多数基因鉴定研究中仅使用有限的蛋白质编码基因，限制了人们对定义人类纹状体发育分子机制的理解。研究人员创建了一个侧神经节隆起（lateral ganglionic eminence, LGE）的细胞特异性分子图谱，即纹状体原基。

研究人员的第一个目标是利用批量RNA测序，建立一个该区域从头鉴定的lincRNAs目录。这个目录应该有助于阐明人类发展的特定特征，因为lincRNAs表现出加速的进化，具有高度的细胞特异性，并且是大脑发育所必需的。第二个目标是了解纹状体中的主要细胞类型中等棘神经元（medium spiny neurons, MSNs）是如何分化和多样化的，以及哪些基因是决定命运的主要调节因子。MSNs分为D1和D2两种类型，因其表达人类多巴胺受体（D1和D2）的两种变体之一而得名。研究人员使用单细胞RNA测序来推断MSNs的发育状况，并定义和验证命运标记。

批量RNA测序能够对人类发育中的端脑不同区域的1 116个新的lincRNAs进行注释，研究发现这些lincRNAs在物种间的保守性比之前在成人大脑中发现的要低。批量测量能够精确定位纹状体相对于周围区域的独特特征，并且确定亨廷顿蛋白（huntingtin, HTT）是该区域特定的上游调节因子。然后，根据编码RNA和新鉴定的lincRNAs分析了96 789个LGE单细胞。从而能够揭示15种不同细胞状态的转录谱，包括在整个进化过程中获得的lincRNAs。研究人员发现一个共同的祖细胞同时产生D1-MSN和D2-MSN，并且该祖细胞不同于中间神经元的祖细胞。研究还发现了D1-MSN和D2-MSN的有丝分裂后前体细胞状态，属于连续的关键命运决定因素。最后，研究确定了一组定义D1-MSN和D2-MSN的基因调控网络，控制这些网络的转录因子的敲除可能导致两个MSN谱系的停滞、特定MSN类别的阻断或MSN命运之间的转换。

总之，研究发现揭示了支配人类纹状体发育的分化层次。预计本研究中确定的一组转录因子和lincRNAs将被用于体外重建MSN分化，然后这些细胞可用于亨廷顿病（Huntington's disease, HD）的细胞替代疗法。最后，研究人员预测lincRNAs目录将有助于理解存在于人类纹状体但不存在于其他物种中的额外精细调节机制。

参考文献：Bocchi VD, Conforti P, Vezzoli E, et al. The coding and long noncoding single-cell atlas of the developing human fetal striatum[J]. Science,2021,372:eabf5759.