在人类细胞和组织中，使用一种新的感染模式，探索SnCs是否是感染后不良结局的原因。结果发现，SnCs可以在体内用一种新的抗衰老药物的疗法选择性地消除，这可能为治疗COVID-19提供一种新方法。

COVID-19大流行表明，老年人和慢性病患者更容易受到严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的不良后果的影响。衰老是由细胞应激引起的细胞命运，导致基因表达、形态、代谢和抗凋亡能力的改变。衰老细胞（senescent cells，SnCs）分泌促炎症因子，称为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。衰老细胞随着年龄的增长而积累并导致慢性炎症。

在人类细胞和组织中，使用一种新的感染模式，探索SnCs是否是感染后不良结局的原因。结果发现，SnCs可以在体内用一种新的抗衰老药物的疗法选择性地消除，这可能为治疗COVID-19提供一种新方法。

研究人员假设，由于其促炎性SASP，SnCs可能对病原体相关分子模式（ pathogen-associated molecular pattern, PAMP）因子有较高的反应，导致细胞因子风暴和多器官衰竭的风险增加。为了验证这一点，研究人员用PAMPs脂多糖（LPS）和SARS-CoV-2棘突蛋白（S1）处理衰老和非衰老的人类细胞，并测量SASP及其对非SnCs的影响。同样，老年小鼠和类早衰小鼠接受LPS攻击，测量SASP。之前，研究通过接触宠物店小鼠或其床上用品，将环境病原体传播给指定的无病原体（specified-pathogen-free, SPF）小鼠，为小鼠创造了“正常微生物体验”（normal microbial experience, NME）。首先转移的病原体是小鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus, MHV），一种与SARS-CoV-2密切相关的β型冠状病毒。NME能迅速杀死老年SPF小鼠，与存活NME的年轻SPF小鼠相比，老年SPF小鼠的SnCs负担增加。这提供了一个实验范式，以测试衰老疗法是否能缓解β型冠状病毒感染的不良后果。

与非SnCs相比，人类内皮SnCs在LPS和S1的刺激下变得高度炎症。PAMP诱导的SnCs分泌组导致非发生的人类内皮细胞和肺上皮细胞中病毒进入蛋白的表达增加，抗病毒基因的表达减少，并且在人类肺活检中证实了这些事件的相似性。与年轻小鼠相比，用LPS治疗老年小鼠显著增加了几个器官中SASP的表达，证实了之前的假设。同样，暴露于NME的老年小鼠表现出SnCs和SASP的显著增加，对MHV的免疫反应受损，死亡率为100%，而在NME之前接种MHV抗体可完全挽救死亡率。用抗衰老药非瑟酮治疗老年小鼠，该药物在NME后选择性地消除SnCs，可将死亡率降低50%，降低血清和组织中炎症蛋白的表达，并改善免疫反应。这一点通过第二个抗衰老方案（达沙替尼+槲皮素）以及老年小鼠SnCs的基因消融得到证实，确定SnCs是暴露于病毒病原体的老年生物体不良后果的原因。

SnCs增加了对COVID-19和病原体诱导的炎症的易感性。减少老年小鼠的SnCs负担可降低病原体暴露后的死亡率，包括β-冠状病毒。研究结果有力地支持了针对衰老机制的治疗可以提高老年人的恢复力的假说，降低致病性应激引起的发病率和死亡率。这表明抗衰老药可能会保护那些易受COVID-19不良后果影响、SnCs增加的患者（如肥胖或许多慢性病患者）。

参考文献：Camell CD, Yousefzadeh MJ, ZHU Yi, et al. Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice[J]. Science,2021,373:eabe4832.