本文讨论了广泛使用的降脂药物（他汀类药物、依折麦布）和新疗法，包括PCSK-9抑制剂、bempedoic acid、icosapent ethyl和inclisiran。
降脂治疗的最终目标是降低动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的风险。当前的胆固醇指南建议全面评估所有ASCVD风险因素，并将重点放在生活方式咨询上。一些患者群体也从降低胆固醇的药物治疗中显著获益，以降低风险。他汀类药物是一线药物：建议所有接受二级预防治疗的患者、家族性高胆固醇血症患者以及基本上所有40～75岁的糖尿病患者一开始都要服用他汀类药物。对于接受一级预防治疗且估计10年ASCVD风险为7.5%或以上的患者，或某些估计风险低于7.5%且具有风险增强因素[如慢性肾病、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)>160 mg/dL]的患者，有早发CVD家族史或慢性炎症性疾病的患者，开始考虑用他汀类药物治疗。对于有家族性高胆固醇血症且LDL-C不能低于100 mg/dL的患者，或LDL-C不能低于70 mg/dL而接受二级预防治疗的患者，可以考虑使用依折麦布（ezetimibe）或前蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin 9（PCSK-9）抑制剂等药物进一步降低风险。
本文讨论了广泛使用的降脂药物（他汀类药物、依折麦布）和新疗法，包括PCSK-9抑制剂、bempedoic acid、icosapent ethyl和inclisiran。
他汀类药物
降低LDL-C最常用的药物是他汀类药物，因为他汀类药物非常容易获得、成本低、疗效确切和安全性良好。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶，一种胆固醇合成的关键酶，并降低肝内胆固醇水平，导致肝LDL受体( LDL receptors，LDL-R)上调，并增强血液中致动脉粥样硬化脂质颗粒的清除。增加肝脏LDL-R的表达是本文讨论的大多数药物的共同机制，已证明是有效减少ASCVD事件的标志。根据效力和剂量，他汀类药物治疗可使大多数患者的LDL-C降低20%～60%。在大多数患者亚组中，LDL-C每降低39 mg/dL（1-mmol/L），ASCVD风险相对降低20%～25%，横纹肌溶解症发生率（每年1/10000）和糖尿病发病率（1-3/10000人年）较低。大约5%～10%的患者出现了他汀类药物相关的肌痛或其他骨骼肌副作用。有些患者在最大耐受剂量的他汀类药物下无法实现足够的LDL-C降低，因此，有时需要额外或替代药物来优化脂质分布。
依折麦布
依折麦布可减少胆固醇的肠道吸收，从而导致肝脏LDL-R增加，血清LDL-C水平平均降低10%～20%。考虑到作用机制互补，依折麦布通常是他汀类药物治疗的首选辅助药物。与中等强度他汀类药物联合使用，在7年的随访中，在接受二级预防治疗的患者中，依折麦布将ASCVD风险降低了2%。目前尚不清楚依折麦布单一疗法是否能降低ASCVD风险，但在大多数患者中效果良好。
PCSK-9抑制剂
PCSK-9是一种标记LDL-R降解的蛋白质。抑制PCSK-9导致LDL-R浓度增加，随后血清胆固醇水平降低。目前可用的PCSK-9抑制剂是人源单克隆抗体，每2～4周注射一次。PCSK-9抑制剂单药治疗或添加到基线他汀类药物治疗时，LDL-C降低50%～60%。在结果试验中，当LDL-C值高于70 mg/dL的高危患者接受他汀类药物治疗时，PCSK-9抑制剂的相对风险降低15%（4年时绝对风险降低1.5%～1.6%）。PCSK-9抑制剂耐受性良好，唯一常见的不良事件是注射部位红斑(约5%的受试者）和注射后一两天的不适。PCSK-9成本较高可能会限制其使用。
Bempedoic Acid
Bempedoic acid是一种最近批准的口服降脂药，与他汀类药物一样抑制胆固醇生物合成途径，导致LDL-R上调。Bempedoic acid可降低大约20%的LDL-C，且肌肉疼痛的发生率较低。因此，对于不能耐受足够剂量他汀类药物或使用他汀类药物不能达到最佳LDL-C降低的患者，bempedoic acid似乎是一种很好的替代或辅助药物。然而，目前还没有关于该药物的ASCVD结果研究。
Icosapent Ethyl
Icosapent ethyl是从二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）中高度纯化而来，EPA是鱼油中发现的一种主要ω-3脂肪酸。Icosapent ethyl降低ASCVD风险的作用机制尚不清楚。在接受他汀类药物进行二级或一级预防治疗的患者中（甘油三酯含量在135～500 mg/dL），添加每日两次口服2 g icosapent ethyl后，ASCVD相对风险降低了25%（在4.8年的随访中，绝对风险降低4.8%）。其对ASCVD风险的影响似乎没有通过观察到的脂质组分变化得到解释，这表明替代机制可以解释其心脏保护作用。主要不良反应很少发生，发生房颤的风险稍高（绝对风险为1.4%）。
Icosapent ethyl的效果似乎并不适用于所有鱼油制剂，因为在其他鱼油和EPA/DHA制剂的试验中，并未证明添加到他汀类药物后可降低ASCVD风险。
Inclisiran
Inclisiran是一种反义寡核苷酸，是一类靶向特异性信使RNA序列以破坏特异性蛋白质翻译和生产的药物。Inclisiran仅靶向肝内的PCSK-9 RNA。该药物尚未用于临床，但目前正在考虑获得美国食品和药品监督管理局的批准。临床试验表明，在3个月内注射给药1～3次，随后每6个月给药一次，LDL-C可持久降低30%～60%。大型ASCVD结果和安全性试验正在进行中，很少发生不良事件。Inclisiran每6个月给药一次可以提高患者的药物依从性，带来更持久的LDL-C低水平。
结论
综上所述，优化脂质代谢的新疗法正在迅速发展，为广大患者提供了降低ASCVD风险的新选择。但目前的试验结果数据有限，且药物成本太高，可能会限制它们的使用。生活方式改变和他汀类药物治疗仍然是脂质相关ASCVD预防的基石。然而，当生活方式和他汀类药物不足以充分降低ASCVD风险时，应考虑使用新的药物。
参考文献：Wilkins JT, Lloyd-Jones DM. Novel lipid-lowering therapies to reduce cardiovascular risk[J]. Journal of the American Medical Association,2021,326(3):266-267.