最近，DIAN和API开创了DIAD的药物试验，在症状前突变携带者和症状突变携带者中测试新疗法。

显性遗传性阿尔茨海默病（ Dominantly inherited Alzheimer's Disease，DIAD）仅占阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）病例的1%，但对人们了解该病做出了巨大贡献。20世纪90年代发现，家族性早发性AD是由编码淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）、早老素-1或早老素-2的三个基因中的一个突变引起的，所有这些基因都促进APP分裂为淀粉样蛋白40-或42-氨基酸多肽（Aβ40和Aβ42），建立“淀粉样蛋白级联假说”作为疾病发病机制的主要概念模型。

在转基因小鼠中表达DIAD相关突变可以创建体内模型，表现出人类疾病的许多特征，有助于分子机制研究和临床前药物筛选。DIAD的纵向临床研究，如显性遗传性阿尔茨海默病网络（Dominantly Inherited Alzheimer Network，DIAN）和阿尔茨海默病预防计划（Alzheimer's Prevention Initiative，API），有助于建立脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）和神经影像学生物标记物的级联变化。最近，DIAN和API开创了DIAD的药物试验，在症状前突变携带者和症状突变携带者中测试新疗法。美国布朗大学沃伦阿尔伯特医学院的Salloway等报告了首次完成的DIAD（DIAN-TU-001）3期随机安慰剂对照试验的主要结果，该试验评估了靶向淀粉样蛋白β（Aβ）的单克隆抗体solanezumab和gantenerumab的疗效和安全性。

将DIAD患者作为AD临床试验的目标人群具有强有力的科学依据。家族性AD研究参与者往往是年轻、健康的，并且积极参与研究。突变基本上是100%渗透性的，一个家族谱系中临床症状通常出现在30～50岁之间，有助于设计试验对症状前突变携带者进行早期干预。尸检发现，DIAD患者与散发性晚发AD患者相比，导致痴呆的非AD脑病变（如脑血管病和路易体病）的患病率较低，临床试验的结果不会被共同病理学所混淆，AD靶向治疗可能更有效。最后，在转基因小鼠和DIAD患者中表达的共同致病突变有助于将假定疗法直接转化为临床。

为了促进在罕见疾病人群中进行有效的临床试验，国际DIAN试验单位（DIAN Trials Unit，DIAN-TU）建立了一个平台设计，多种疗法可以进行平行试验，并与安慰剂组比较。首先选择的药物是solanezumab，一种针对可溶性单体Aβ的人源化IgG1单克隆抗体；gantenerumab，一种与Aβ纤维结合的全人源IgG1单克隆抗体。纳入标准范围广，包括估计症状出现前15年至症状出现后10年的突变携带者，每个试验组中有55%～60%的参与者在纳入时无症状。DIAN-TU-001最初设计为一项生物标志物研究，但后来转为一项为期4年的治疗试验，主要认知结果为DIAN多元认知终点（DIAN Multivariate Cognitive Endpoint, DIAN-MCE）。

主要试验结果为阴性，与安慰剂相比，DIAN-MCE测定的两种抗体均不能减缓认知能力下降。同样，在多个认知和功能的次要结果指标上也没有发现治疗益处。这两种抗体在可溶性CSF Aβ42（solanezumab）增加和Aβ（gantenerumab）减少上都显示出有力的靶点结合证据。有趣的是，gantenerumab治疗导致脑脊液总tau和磷酸化tau浓度降低，与安慰剂治疗相比，脑脊液神经丝轻链（神经退行性变的标志物）的增加较小，提示下游疾病机制可能发生改变。主要不良反应是淀粉样蛋白相关成像异常，仅见于gantenerumab组，导致脑水肿或微出血。

但值得注意的是，即使在患有Aβ驱动的常染色体显性疾病的人群中，两种Aβ靶向抗体的强大靶点结合也不能转化为临床益处。Aβ靶向抗体在散发性AD中的临床试验，包括aducanumab的3期研究，结果表明Aβ斑块减少在精心挑选的处于疾病早期阶段的患者中产生非常轻微的临床益处。DIAN-TU-001的结果可能将该领域的研究转向探索更多样化的AD药物靶点，而不只是“淀粉样蛋白级联”治疗。最终，即使是单基因形式的AD也有复杂的病理生理学，可能需要针对多种疾病机制的联合治疗，才能真正改变疾病病程。

参考文献：Gil D. Rabinovici. Dominantly inherited Alzheimer's disease: a compass for drug development[J]. Nature Medicine,2021,27:1148-1149.