在未来的应用中，工程微生物甚至可以被设计成植入患者的微生物组，以常规监测炎症状态，并在患者出现症状之前迅速抑制免疫系统的异常激活。
活体生物疗法（Live biotherapeutics）是微生物组研究的主要转化目标。近年来，微生物组的组成和活性被证明与多种疾病有关。目前的研究正在确定致病的微生物和微生物衍生代谢物，以备开发新的微生物靶向药。当基础研究人员专注于绘制宿主-微生物组相互作用的详细图谱时，生物工程师寻求将全新功能编程到微生物组中，以修复导致病理学的生理缺陷。加拿大多伦多大学的Scott等描述了一种合成的宿主-微生物相互作用，他们通过改造一种具有感知和应对肠道炎症能力的面包酵母菌株创造了这种相互作用。这些工程酵母作为一个闭环控制系统，调节细胞外ATP（extracellular ATP， eATP）水平，可通过嘌呤能信号驱动免疫系统的促炎症激活（图1，见P33）。
炎症性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD）曾被认为是一种自身免疫性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，以针对常驻肠道细菌的不适当的炎症反应为特征。主要生活在胃肠道中的数万亿共生细菌，在所有定植在皮肤和黏膜表面的微生物（包括噬菌体、病毒和真菌）中最具特征。
在肠道内，共生细菌及其代谢产物面对潜在炎症微生物刺激的持续攻击，在维持体内平衡方面发挥着关键作用。宿主遗传、环境和生活习惯等多种因素，共同改变了IBD和其他非传染性疾病的共生微生物群，并引发炎症免疫反应，这些疾病的发病率也在增加。这种微生物失衡或“失调”使IBD中的慢性炎症状态永久化，在这种状态下，肠道环境被重塑以选择促炎症免疫细胞和细菌，从而进一步维持免疫系统的激活。目前的治疗干预旨在通过有针对性地抑制关键的免疫参与者来破坏炎症反应。几种具有广泛免疫抑制作用的生物制剂可用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎，但大多数患者没有反应。因此，IBD的安全和有效治疗是一个尚未满足的临床需求。
鉴于eATP驱动促炎性嘌呤能信号传导，Scott等探索了将eATP酶解为免疫抑制腺苷，作为打破炎症循环的新策略。然而，过多的腺苷信号也可触发纤维化并加速组织破坏。因此，尽管嘌呤能信号传导是一个有吸引力的治疗靶点，但eATP和腺苷必须在一个狭窄的窗口内保持良好平衡，以使肠道恢复到健康状态。负反馈控制系统是这个问题的最佳解决方案。治疗反馈控制器可将eATP维持在健康水平，以自适应方式激活和抑制降解，以防止腺苷积累的副作用。
与传统的小分子或生物疗法相比，工程化活微生物可根据目标应用进行动态设计，也就是远端肠道中有毒代谢物的高度调节降解。先前已有许多微生物被设计用于在肠道原位输送蛋白质有效载荷的例子。在他们的开创性研究中，Steidler等（Steidler, L. et al. Science,2020,289:1352-1355）设计了乳制品生产菌乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），以分泌抗炎细胞因子IL-10，并对小鼠结肠炎提供保护。最近，Isabella等（Isabella, V. M. et al. Nat. Biotechnol,2018,36:857-864）改良了大肠杆菌（Escherichia coli）的益生菌菌株，以代谢过量的苯丙氨酸，苯丙氨酸在苯丙酮尿症小鼠和灵长类动物模型中积累并致病。然而，这两个例子都使用了开环系统，其中工程细胞活动独立于输出，这种设计与嘌呤能信号的微调不兼容。为了解决这个问题，Scott等不仅在肠道炎症中构建了闭环治疗系统，而且还展示了其相对于开环设计的优越性。
为了建立必要的负反馈控制系统，Scott等首先在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中设计了一种基于人类G蛋白偶联受体P2Y2的转录生物传感器。经过多轮定向进化后，工程酵母能够通过传感器P2Y2在炎症相关的生理水平上检测eATP。接下来，研究人员将传感器连接到一种分泌型马铃薯脱酪酶以降解eATP，这样，只有在存在eATP炎症浓度的情况下才能诱导脱酪酶活性。在几种化学诱导的结肠炎小鼠模型和肠炎模型中评估了该工程菌株的治疗效果，其中该菌株保护小鼠免受肠道炎症、组织损伤和免疫系统激活的影响。活体生物疗法显示出与标准生物疗法相当的疗效。值得注意的是，诱导型菌株始终优于组成型脱酪酶产生菌株，并减轻了肠道组织纤维化和失调的发展，这强化了以下概念：通过工程微生物调节嘌呤能信号是一种有吸引力的IBD治疗策略。
Scott等的研究工作代表了合成生物学在创造适应性活体生物疗法方面的引人注目的应用。在未来的应用中，工程微生物甚至可以被设计成植入患者的微生物组，以常规监测炎症状态，并在患者出现症状之前迅速抑制免疫系统的异常激活。随着工程化活体生物疗法在设计和复杂性方面的不断改进，它们可能将远远超过传统药物。
参考文献：Mark Mimee and Cathryn R. Nagler. Engineered yeast tune down gut inflammation[J]. Nature Medicine,2021,27:1150-1151.