血脑屏障对于正常的神经功能是至关重要的，它保护大脑免受病原体的侵袭，并严格控制脑脊液的组成。神经元的健康与血脑屏障提供能量、清除废物和防御外周病原体的能力直接相关。因此，脑血管病变是老年人认知能力下降的强预测因子。大多数阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease，AD)患者(90%)沿脑血管有淀粉样蛋白沉积，这种病理状态称为淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）。CAA损害血脑屏障功能，容易引发脑缺血、微出血和感染，从而促使认知能力下降。载脂蛋白（APOE4）基因是CAA的最强遗传风险因素，但这种遗传易感性的潜在机制尚不清楚。

近日，美国麻省理工学院的研究团队利用体外人血脑屏障的重建，揭示了APOE4导致CAA的致病机制。研究成果在线发表于《自然•医学》杂志上。

人血脑屏障是通过三种类型细胞的相互作用而形成的：脑内皮细胞(brain endothelial cells，BECs)、周细胞和星形胶质细胞。为了体外模拟血脑屏障，研究人员开发了一个诱导多能干细胞为基础的三维模型，将多能干细胞诱导分化为BECs、周细胞样壁细胞和星形胶质细胞，体外重塑人体血脑屏障的解剖和生理特性。与CAA相似，研究人员发现体外血脑屏障中APOE4的淀粉样蛋白的沉积明显多于APOE3。

进一步实验表明，钙调神经磷酸酶-活化T细胞核因子（NFAT）和周细胞样壁细胞中APOE的异常调控导致APOE4相关的CAA病理变化。在人类大脑中，APOE和NFAT在APOE4携带者的周细胞中选择性地失调，钙调神经磷酸酶-NFAT信号的抑制在体内外降低了APOE4相关的CAA病理。
研究结果为临床疾病治疗提供了新的见解，揭示了周细胞在APOE4介导的CAA中的作用，并强调了钙调神经磷酸酶-NFAT信号是CAA和阿尔茨海默病的治疗靶标。

有意思的是，临床上早就观察到长期服用环孢素A或者他克莫司的患者发生痴呆的风险显著低于普通大众。而他克莫司这种免疫抑制剂主要就是通过抑制钙调神经磷酸酶的活性，从而抑制T细胞活化和增殖的，环孢素A也同样抑制钙调神经磷酸酶活性。（编译：李伟)

参考文献：Nature Medicine 2020;26:952-963