冠状病毒可感染人类和其他动物，并引起各种高度流行的严重疾病，包括严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS），以及今年席卷全球的冠状病毒病（COVID-19）。SARS-CoV-2正是后者的病原，其基因组包含约30000个核苷酸：SARS-CoV-2的复制酶基因编码两个重叠的多蛋白pp1a和pp1ab，它们是病毒复制和转录所必需的。功能性多肽主要通过33.8kDa Mpro（也称为3C样蛋白酶）从多肽中释放出来。Mpro从pp1a和pp1ab的自溶裂解开始，至少消化11个保守位点的多聚蛋白。Mpro在病毒生命周期中的功能重要性，加上人类缺乏密切相关的同源物，因此Mpro是抗病毒药物设计的一个有吸引力的靶点。

为了促进快速发现具有临床应用潜力的抗病毒化合物，中国科学院上海药物研究所联合上海科技大学和中国科学院武汉病毒所团队共同合作开发了一种结合结构辅助药物设计、虚拟药物筛选和高通量筛选的策略，以重新利用现有药物来靶向SARS-CoV-2 Mpro。研究论文发表在《Nature》上。

科学家们通过计算机辅助药物设计，确定了一种抑制剂（N3），并测定了SARS-CoV-2复合物Mpro的晶体结构。通过基于结构的虚拟筛选和高通量筛选相结合，研究人员分析了10000多种化合物，包括已批准的药物、临床试验中的候选药物以及作为Mpro抑制剂的其他药理活性化合物。其中6种化合物对Mpro有抑制作用，抑制浓度为0.67μmol～21.4μmol，其中一种化合物（ebselen）在细胞实验中也表现出很好的抗病毒活性。这说明Mpro是一个极具有潜力的药物靶点。（编译：刘亚青)

参考文献：Nature 2020; 582:289