帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种与黑质多巴胺能神经元缺失有关的神经系统退行性疾病，临床特征主要表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势平衡障碍等。像其他主要的神经退行性疾病一样，PD目前没有有效的治疗方法。大多数的治疗策略在于阻止神经元丢失或保护脆弱的神经回路。然而，最近发表于《自然》杂志的一项研究发现，通过敲降PTB蛋白可以将小鼠和人的星形胶质细胞转化为功能性神经元，为神经退行性疾病的治疗开辟了新的途径。

大多数体内重编程依赖于谱系特异性转录因子。研究人员最近发现RNA结合蛋白PTB（PTBP1）及其神经元类似物nPTB在控制神经元诱导和分化中发挥作用。通过这些RNA结合蛋白的连续消耗，小鼠和人成纤维细胞可以有效转化为功能性神经元。特别是在神经生成过程中，PTB和nPTB顺序下调。鉴于此，研究人员从小鼠和人脑中分离出星形胶质细胞，并降低了细胞中PTBP1基因的表达。结果发现，4周后有50%～80%的星形胶质细胞转化为神经元。其中，中脑的星形胶质细胞所转化的神经元，表达了多巴胺神经元特异性基因。

在得到体外实验证据后，研究人员构建了表达shPTB的腺相关病毒载体（AAV-shPTB）。利用星形胶质细胞特异的启动子GFAP驱动PTB shRNA表达，并利用共表达的红色荧光蛋白（RFP）进行示踪，给小鼠注射能够降低 PTBP1 基因表达的病毒。12周后，感染病毒的星形胶质细胞，超过30%都转化为多巴胺神经元，且具有正常的生理功能。黑质到纹状体的投射在运动控制有重要作用，相比于健康小鼠，帕金森病小鼠纹状体的多巴胺含量只有25%，而在这种治疗之后，多巴胺提升到了65%，并使小鼠受损的运动行为恢复正常。重要的是，用反义寡核苷酸（ASO）短暂抑制PTBP1也有效果，目前这种疗法在治疗神经退行性疾病方面表现出了巨大前景。

目前，PD的临床治疗在相当长时间内可供选择的主要治疗方式仍是对症治疗。现有的抗 PD 药物治疗达不到患者的预期效果，且存在不同程度的副作用。寻找真正可缓解疾病进程的治疗策略是今后研究的方向。该研究为治疗神经退行性疾病提供了一种新的再生疗法。但作者警告称，在该疗法实际用于人类之前，仍需开展更多临床研究。（编译：李伟）

参考文献：Nature 2020;582:550-556