大脑斑块中发现的淀粉样蛋白聚集物被认为是阿尔茨海默病（AD）中细胞毒性和神经炎症的触发器。然而，其中最主要的淀粉样蛋白种类以及是什么使这些聚集物具有神经毒性仍不清楚。最近发表于《临床研究杂志》的文章表明，在神经胶质细胞中Aβ与核酸相互作用触发了一种抗病毒I型干扰素反应，导致AD模型中补体介导的突触消除。这一发现确定了一个驱动AD神经退行性变的假定内源性免疫信号轴，并对AD精确治疗策略的开发有重要意义。

I型干扰素

鉴定免疫细胞在阿尔茨海默病（AD）进展中的作用，引起了对适应性免疫和固有免疫的高度关注。小胶质细胞是大脑中主要的先天免疫细胞，并具备必要的信号受体来感觉和维持局部炎症。

当细胞内先天免疫传感器识别病毒或自身核酸（NAs）时，激活的抗病毒状态产生I型干扰素（IFN）并诱导干扰素刺激基因（ISGs）。I型IFN信号通路也介导AD的神经炎症，无论是在动物疾病模型中还是在人类实验中，意味着这一信号通路作为疾病进展的整体反应而被激活。

在AD患者大脑中，聚集的β淀粉样蛋白（Aβ）-原纤维在AD患者大脑形成斑块与慢性神经炎症同时发生。这种斑块炎症反应包括诱导ISGs、反应性小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，以及促炎细胞因子的增加。可溶性Aβ可以结合带负电荷的因子，如NAs，从而加速不溶性淀粉样原纤维的形成。重要的是，含NA的淀粉样原纤维能够激活树突细胞，使I型IFN的产生刺激小鼠的系统性自身免疫。

研究人员Roy等人研究了含NA（NA+）淀粉样蛋白原是否能够引起I型IFN的充分产生，从而驱动AD大脑的神经易感性和神经退行性变。

研究者检查了对人类记忆至关重要的大脑区域和AD的主要发生区域海马。研究者使用一系列AD动物模型（APPNL-G-F，5XFAD, APP; tTa，APP-PS1），发现小胶质细胞（Aif1）和星形胶质细胞（Gfap）基因标记表达升高。这些变化与I型IFNs（如Irf7，Cxcl10，Oas1）以及AD相关的促炎因子（如C3， Tnf，IL1β）诱导的基因上调相对应，与之前研究结论一致。

体外暴露NA+类淀粉样蛋白的混合胶质细胞培养诱导了I型ISG信号，并导致组织培养上清中IFN-β分泌增加。这种抗病毒免疫反应明显降低时，混合神经胶质细胞培养预处理药物，减少小神经胶质细胞的培养（氯膦酸盐脂质体）。这些结果表明NA+淀粉样蛋白主要在小胶质细胞中触发I型IFN信号的激活。在体内，对注射了NA+类淀粉样蛋白的野生型（WT）小鼠海马的转录分析显示，其激活特征与实验AD大脑相似。事实上，NA+类淀粉样蛋白被注射到脑实质中时，在体内小胶质细胞和星形胶质细胞上引发了抗病毒反应。

在小鼠大脑中进一步的体内验证表明，绝大多数的Aβ斑块都含有NA包涵体，而且它们的频率随着年龄的增长而增加。对这些淀粉样斑块的系统分析显示，NA+斑块附近的反应性吞噬小胶质细胞大量增加，而NA斑块附近的小胶质细胞仍然是非吞噬性的。NA+斑块相关的小胶质细胞只表达小胶质神经退化表型标记物Clec7a，而在NA斑块相关的小胶质细胞中则完全没有Clec7a表达。这些数据表明NA+斑块与小胶质神经退化表型（斑块相关）亚群中I型IFN信号的诱导共存，这构成了AD脑内先天炎症反应传播的一个不可或缺的元素。虽然证实了星形胶质细胞标记物Gfap的上调，但该体内研究部分未能确定Aβ斑块和NA包涵体相关的星形胶质细胞的空间结构。

神经炎症和突触丢失

在大脑发育过程中介导突触修剪的小胶质细胞，也是神经退行性变中突触丢失的原因。为了确定AD中神经炎症和突触丢失之间的联系，研究者将一种有效的I型IFN重组干扰素-细胞注入野生型小鼠的大脑，并评估调节几种先天免疫反应的细胞和分子效应，包括小胶质细胞的激活。脑内注入rIFN-β诱导MGnD相关基因表达，并引发细胞反应，主要表现为反应性/吞噬性小胶质细胞吞噬突触点增加。相反，向幼年（3个月大）5XFAD小鼠注射一种抑制型αIFN-α/β受体（αIFNAR）阻断抗体，可抑制反应性小胶质细胞中I型IFN信号传导，降低Clec7a表达，并将突触点密度恢复到控制水平。在10～12月龄APP NL-G-F小鼠中注射αIFNAR阻断抗体也发现了类似的小胶质细胞增生变化。有趣的是，在年轻5XFAD和老年APPNL-G-F小鼠中，抑制剂均未能改变斑块负荷。因此，I型IFNs通过小胶质细胞上的IFN-a /β受体发挥作用，并通过自分泌和旁分泌途径传递信号，维持AD大脑细胞活化，并导致突触丢失和神经退行性变。

NA+淀粉样蛋白I型IFN C3信号轴

补体成分3（C3）被认为是在发育过程中表达补体受体的小胶质细胞剪除补体蛋白标记的弱突触的中枢介质。在衰老和神经退行性变过程中（甚至在任何神经元丢失迹象之前），补体蛋白也显著上调，这预示了补体介导机制在神经元功能障碍和丢失中的作用。此外，衰老促进脑内I型IFN的持续表达，从而诱发炎性小胶质细胞表型并导致补体因子的生成增加。

目前尚不清楚的是，信号通路是否通过IFN-α/β受体诱导了补体蛋白的表达。为此，研究人员将rIFN-β立体定位注射到野生型小鼠的海马中，并测量了C3的转录和蛋白水平。有趣的是，rIFN-β仅增加了星形胶质细胞中C3的表达。相反，向野生型小鼠海马注入NA+类淀粉样蛋白，可诱导补体基因的表达。注射αIFNAR降低了补体的反应，这强烈表明I型IFNs信号通过IFN-α/β受体进入星形胶质细胞，以激活补体对AD中NA+淀粉样蛋白的反应。研究者在5XFAD和APPNL-G-G小鼠AD模型中证实了这些发现，在这些模型中，用一种抗体阻断了细胞内的蛋白，分别降低了C3蛋白和转录表达。NA+淀粉样蛋白和重组蛋白在小胶质细胞和星形胶质细胞中刺激I型IFN信号传导，而下游补体的激活仅在星形胶质细胞中发生。因此，本文提出的模型表明NA+淀粉样蛋白可以诱导星形胶质细胞产生C3，而小胶质细胞则不能（图1）。

在小鼠的脱髓鞘实验中，C3而不是C1q最近成为小胶质细胞吞噬和突触消除的主要驱动因素。为了确定在AD中I型IFN触发的突触消除是否确实需要C3，研究者在C3 敲除小鼠的脑室中注射rIFN-β细胞，并量化小胶质细胞和突触。有趣的是，与对照组相比，在注射rIFN-β后，虽然C3 敲除小胶质细胞表现出反应性形态，但C3 敲除大脑受到了完全的保护，不受突触后斑点丢失的影响。

总之，这些结果强调了一个关键的NA+淀粉样蛋白I型IFN补体介导的信号转导轴，它触发和保持神经胶质反应并驱动AD中的突触丢失。

总结

Roy等人的工作指出，在AD和其他神经退行性疾病中，NA+淀粉样蛋白是I型IFN信号传导和补体介导的突触消除的有力诱导因子。与此同时，这项研究提出了一些值得进一步研究的问题。

需要进一步的研究来确定游离细胞NAs（即DNA、RNA）的特异性和主要来源，以及这些是否可能代表一种潜在的疾病生物标记物，需要在生物体液中检测和量化。还需要更多的工作来识别抗病毒I型干扰素介导神经胶质反应的关键成分，以及说明自分泌和旁分泌信号通路（包括可溶性因子和相关细胞外膜囊泡）在AD持续性神经炎症中的相对贡献。尽管如此，确定这种内源性I型IFN驱动对NA+淀粉样蛋白的反应，及其对过度突触消除和神经退行性变的影响，是否在与I型IFN血清学升高相关的非AD慢性神经疾病中发挥作用也很重要。

总之，研究者提供了令人信服的证据，表明神经炎症是AD病理学的一个重要特征。研究证明含NA+的淀粉样蛋白是神经胶质中I型IFN信号传导的有效诱导剂，同时还说明了大脑中抗病毒先天免疫反应诱发和传导的关键机制，继而扩充了补体介导的突触丢失和神经退行性变。

这些结果不仅扩展了我们对AD病理的理解，而且识别了一个可能驱动AD神经炎症和神经退行性变的内源性免疫信号轴，并对制定精准治疗方案有重要意义。

（编译：李伟）

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2020;130:1622-1624