抗HIV药物等治疗手段的出现已经显著延长了HIV感染者的生存时间，但另一方面，HIV病毒的传播未得到有效扼制，因此，目前每年HIV感染的新发患者持续超过HIV死亡患者，HIV感染者数量呈持续增加的状态。在联合抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）之下，HIV感染细胞仍可持续潜伏，这是阻碍治愈的一个关键因素。近期在JCI杂志发表的一项研究中，Chaillon及其同事通过对接受长期抗逆转录病毒治疗的HIV患者进行尸检，从而对不同解剖部位的HIV感染细胞进行分析。这项研究为治疗期间，HIV感染细胞库在哪儿潜伏提供了新的见解。

最后的礼物

目前，全世界HIV感染者已达3700多万。虽然联合ART疗效显著，大大改善了HIV感染的致残率和致死率，但新的挑战随之出现。ART的典型不良反应包括持续存在的免疫激活导致共病，以及可能出现对抗逆转录病毒药物的耐药性，都将导致感染者的生活质量下降。因此，寻求治疗HIV的新疗法仍然是公共卫生的当务之急。

目前出现了数例通过骨髓移植治疗肿瘤同时治愈HIV的病例，表明HIV病毒完全清除是可以实现的。也有一些HIV感染者不需要ART治疗就可以实现控制病毒血症，这些病例有些是病毒自然清除，有些是经过一段时间ART治疗抑制了病毒血症。发展新的不依赖于ART的策略，以治疗或控制HIV感染，是目前基础研究的重点。政府和私人机构所构建的具有高度合作性质的合作组织（例如，艾滋病临床治疗小组，治愈协作组织），以及HIV感染者直接参与的组织，为清除艾滋病病毒奠定了坚实的基础。最后的礼物（The Last Gift）尸检项目就是这种合作的一个例子， Chaillon及其同事遵从该项目研究规程，及时获得了6例HIV感染者死亡前后的血液和组织，并进行了检测，表明HIV病毒持续存在于患者的深层组织中，并通过血液进行交换。

HIV感染周期

HIV毒复制迅速且易于出错，如果不及时进行治疗，被感染细胞会产生广泛分布在全身各处的、存在基因多样性的病毒群。尽管HIV病毒可感染淋巴系和髓系细胞，但患者体内绝大多数（99.9%以上）生产病毒的细胞是感染HIV的高度活化的淋巴细胞。这些细胞的寿命相对较短，在感染数天内就会被清除。由于复制容易出错，大多数感染细胞携带的病毒为突变和/或缺陷病毒，因此，仅比例相对较小的感染细胞含有可产生传染性HIV病毒的原病毒。持续感染源源不断造就出新的感染细胞，维持着病毒血症相对稳定的水平。小部分恢复到静止状态的被感染细胞没有被清除，可能会存留很长一段时间。此外HIV还会侵犯巨噬细胞和小胶质细胞等髓系细胞，这些细胞可能以组织特异性的方式存留较长时间。

联合疗法完全阻断了艾滋病病毒的复制，中断了正在进行的病毒传播，并打破了由HIV感染、病毒产生和细胞清除的循环所建立的平衡。短期感染细胞被清除并且不再持续产生，病毒血症水平在接受ART治疗的第一周下降了10倍～100倍。在此初始阶段之后，HIV病毒血症继续下降，但下降速度较慢，这表明产生残余病毒血症的细胞的半衰期更长。血浆HIV病毒衰减动力学分析显示，产生残余病毒血症的细胞，其半衰期大约为14天、39周、或110周。虽然经过多年ART治疗，大多数患者的病毒血症水平持续下降，但仍然是可检测到的低水平；血液HIV DNA，代表了HIV病毒储存库的大小，也呈持续下降状态，尽管下降幅度(10倍～30倍)不如HIV RNA的降低幅度大。持续感染细胞，是抗病毒治疗重要的待清除靶细胞，它们可以产生病毒RNA和蛋白质，是正在接受ART治疗的患者持续免疫激活的来源。因此，了解ART治疗中被感染细胞持续存在的机制是一个非常有意义的研究课题。在ART治疗后，多数研究都没有发现HIV在组织内活跃复制的证据。相反，在ART之前，被HIV感染的细胞在长时间里会持续存在并克隆扩增。克隆细胞在HIV感染后早期出现，而且在ART治疗后仍在持续扩大。因此，HIV在接受ART治疗期间持续存在是通过细胞复制周期而实现的，而不是通过病毒复制周期。

在接受ART期间，感染细胞的解剖分布信息对于了解HIV病毒感染细胞的形成和维持至关重要。组织病理分析表明，在淋巴组织以及合并肿瘤个体的病理组织中发现了HIV感染细胞，包括克隆扩增细胞，并且可以在中枢神经系统（Central nervous system, CNS）等不同组织中检测到克隆序列。结合患者生前一系列时间点的血液样本，表明对组织中感染HIV细胞的分析代表了HIV感染史的档案。事实上，分析从HIV感染者尸体提取的样本是研究持续存在的HIV病毒库的一种令人信服的方法。

跨组织追踪HIV

Chaillon等人获取了6名长期接受ART治疗的患者的组织，在其死亡后六小时内进行尸检。参与者患有严重的合并症，其中几个选择在死亡前中断ART，研究人员在对他们的尸检中发现了病毒血症。样本来自包括CNS在内的28种不同的织。研究者对组织中的HIV核酸进行量化，并从每个组织中获得一组(中位数7) 全长HIV包膜核酸序列。利用序列分析法确定系统发育和遗传关系，采用生物信息学方法跟踪感染细胞如何在组织中分散和迁移。

HIV核酸可在大多数组织中检测到。与先前的发现一致，CNS组织中的HIV核酸水平较低，但可检测到，即在ART治疗过程中会发生CNS感染并持续存在。个体内所有的HIV核酸都高度相关，但可以检测到组织内的分化证据。总体来说，HIV病毒核酸是遗传多样性的，但Chaillon等人也在不同组织中发现了序列相同的原病毒，相同序列表明这些原病毒是克隆的。这些克隆成员在许多组织中被检测到，为了解感染细胞如何在个体中分布提供了有用的见解。近来，Patro等人证明，序列几乎相同的原病毒实际上具有不同的整合位点，可能是相同病毒感染不同细胞的结果。

值得注意的是，一些在死亡前中止ART的志愿者，尸检时的组织分析显示，在多个解剖部位均有被感染的细胞，这些位置可以作为病毒传播的中心，这些中心是中止ART后病毒血症反弹的来源。

任何尸检项目的招募都存在明显的伦理问题，但对于HIV研究，志愿者本身往往是最先提出尸检的人。这一代HIV感染者将领导研究人员，成为研究志愿者。从推动科学进步这一角度上说，尸检是HIV感染者留给这世间最后的礼物。

（报道：贾盛崧）

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2020;130:1611-1614