医学进展
2017年06月号
医学进展
HIV/AIDS 特别报道

胶质瘤耐药机制:染色质重塑

作者:马驰

近期,由美国麻省总医院和哈佛医学院的Brian B. Liau等研究人员发表在《细胞•干细胞》杂志上的一项研究揭示了胶质瘤干细胞可塑性和耐药的分子机制,为胶质瘤的治疗提供了一种新的治疗策略。
胶质瘤(glioblastoma,GBM)是最常见的侵袭性脑肿瘤,由干细胞样肿瘤细胞增殖而来。目前,使用常规方法治疗胶质瘤效果不理想。即便接受手术切除、电离辐射及化疗,患者的中位生存时间仍旧少于15个月。了解调控胶质瘤增殖及耐药的分子机制将有助于为临床治疗找到新的治疗方法。
研究人员表示,当受到靶向激酶抑制剂作用时,胶质瘤干细胞(glioblastoma stem cells,GSCs)能够可逆地转变为一种慢周期性、持续状态。在这种状态下,胶质瘤干细胞上调原始发育程序,并依赖于Notch信号通路。同时,抑制性组蛋白甲基化发生了广泛的重分布。因此,该持续状态的胶质瘤干细胞上调并依赖于组蛋白去甲基化酶KDM6A/B。在治疗前,原发性胶质瘤中存在着具有高活性的Notch信号通路和组蛋白去甲基化酶高表达的慢周期性细胞,这可能与疾病的复发相关。这些结果表明,癌细胞可能“劫持”自体发育程序,从而疯狂增殖、适应及耐药。
研究人员表示,胶质瘤干细胞从增殖状态转变至一种Notch信号通路依赖的慢周期性状态,来逃避受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)抑制剂和其他抗增殖药物的治疗。表观遗传状态间的这种可逆性转变能使肿瘤细胞适应不同的应激情况,比如传统治疗和靶向治疗。该研究揭示了肿瘤细胞如何调控发育程序,达到疯狂增殖、改变适应性及产生耐药的目的。这项研究也为难治性肿瘤提供了一种治疗策略,即以表观遗传和发育途径为靶标的治疗策略。(作者:马驰)
参考文献:Cell Stem Cell 2017;20:233-246

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