一个多世纪以前，巨噬细胞首次在透明海星幼体中被发现，因此最近又在透明海洋生物中发现了巨噬细胞的新功能也就不足为奇了，而这次的新发现是来自斑马鱼。在这个问题上，美国华盛顿大学的Eom和Parichy揭示了巨噬细胞令人意想不到的组织特异性功能：巨噬细胞能够在非免疫细胞之间长距离传递信息。斑马鱼的条纹就是色素细胞借助于巨噬细胞的这种功能形成的。
巨噬细胞存在于所有动物的所有组织中。在过去的一个世纪中，对巨噬细胞的研究主要集中在其吞噬功能，即吞噬微生物和细胞碎片。模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）[如Toll样受体和核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）样受体]能够使细胞识别微生物上的典型病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），而PRRs被巨噬细胞广泛表达。“吃掉我吧”这种信号让巨噬细胞能够区分健康和凋亡细胞，对于释放“吃掉我吧”信号的凋亡细胞，巨噬细胞会表达很多受体。在凋亡细胞表面表达的磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PtdSer）就是种典型的“吃掉我吧”信号，基于这种邀请，巨噬细胞会针对PtdSer表达多种不同受体。因此，巨噬细胞一直被视为巡查微生物的“哨兵”，或被视为清理死细胞的“垃圾处理器”。
然而，基于近些年对不同组织中巨噬细胞的遗传分析，研究人员对巨噬细胞的观点已发生了明显变化。遗传分析揭示了巨噬细胞令人惊讶的多样性。这表明，每个巨噬细胞都能适应其所在的组织，并执行其独特的功能。多细胞生物拥有成熟的器官，它们的核心功能各不相同。在这些器官中，实质细胞执行着大部分功能。然而，在进化过程中，一些核心功能被“外包”给了所谓的辅助细胞。目前已经清楚的是，组织中巨噬细胞的主要日常功能远不止宿主防御和清除凋亡细胞。例如，脑部的巨噬细胞在突触修剪和大脑发育中起着重要作用；骨巨噬细胞参与骨吸收；而脾巨噬细胞和肝巨噬细胞则参与来自红细胞的铁的再循环。肺泡巨噬细胞发育损伤可导致表面活性物质脂蛋白的累积，从而导致肺泡蛋白沉着并干扰气体交换。Eom和Parichy还揭示了巨噬细胞另一个意想不到的组织特异性功能——斑马鱼条纹的形成。
黑色素细胞（条纹区域）与黄色素细胞（条纹间区域）间隔排列形成了斑马鱼身上的斑马纹。要形成斑马纹，黑色素细胞和黄色素细胞需要在空间上合理分布。黑色素细胞的前体与黄色素细胞的前体之间的长距离“沟通”对条纹的形成至关重要。这两种类型的细胞广泛分布在发育中斑马鱼的身体两侧。条纹间区域的黄色素前体细胞将分化成黄色素细胞，而在条纹区域的则依旧为无色的黄色素前体细胞xanthoblast。xanthoblast向黑色素前体细胞伸出长长的突起，这些突起被称为airineme。对于黑色素细胞的空间排列来说，这种相互作用似乎是至关重要的，因为如果xanthoblast缺失或阻断airineme的形成，将会导致黑色素细胞错误地定位在条纹间区域，最终形成有缺陷的斑马纹。但是基于airineme的色素细胞间通讯的精确分子机制仍然未知。
在研究xanthoblast和黑色素细胞前体之间长距离通讯的细胞机制时，Eom和Parichy偶然有了一个意想不到的发现：巨噬细胞的大量减少导致了有缺陷斑马纹的形成，类似于airinemes形成被抑制时所观察到的现象。这促使研究人员通过活体成像研究巨噬细胞和xanthoblast之间的相互作用。观察结果是惊人的：巨噬细胞咬住了xanthoblast表面上的质膜突起（小泡）。接下来，巨噬细胞拖着吞噬的小泡，并形成囊泡，同时留下一条长丝，长丝尾端连在其所吞噬小泡所在的xanthoblast上。此外，巨噬细胞的耗竭会大大减少airineme的数量。一旦巨噬细胞形成了airineme，它会将airineme囊泡放在黑色素细胞的表面，然后继续其路线，可能不停地穿梭于xanthoblast和黑色素细胞之间。在此过程中，这两种色素细胞之间形成了airineme连接，但尚不清楚每对细胞是否只存在一个airineme。更重要的是，吞噬细胞还被发现吞噬了黑色素细胞表面的airineme囊泡，终止了airineme连接。因此，巨噬细胞似乎同时控制了黑色素细胞和xanthoblast之间长距离通讯的启动和终止，这表明巨噬细胞控制了斑马鱼的条纹发育。
巨噬细胞是如何识别xanthoblast上小泡的呢？Eom和Parichy发现，在xanthoblast上高度表达一种信号——PtdSer。只要阻止PtdSer的产生就足以减少airineme的数量。巨噬细胞针对PtdSer会表达出许多不同受体，包括Mer酪氨酸激酶（Mer tyrosine kinase，MerTK）。MerTK在小鼠多种组织的巨噬细胞中都高度表达，也在人类巨噬细胞中表达，在黑猩猩、犬、牛、大鼠、鸡、青蛙和斑马鱼中非常保守。与PtdSer相比，是否有更好的“诱饵”来吸引巨噬细胞吞噬xanthoblast上的小泡并启动airineme形成呢？自然界选择了这种古老且普遍保守的巨噬细胞的“吃我”信号用于不同非免疫细胞之间的长距离通讯，这种选择是非常有趣的。那么，在其他组织和物种中，巨噬细胞是否也参与了类似的细胞间通讯系统？
在胚胎的形态发生过程中也存在着空间构象形成的问题。不同部位的前体细胞分化成不同的细胞亚群，进而形成复杂的结构，但细胞是如何获知决定其命运的空间信息的呢？有学者提出，可溶性形态发生素（morphogens）的扩散（建立了浓度梯度），是向细胞提供空间信息的主要机制。 但在许多情况下，扩散可能被细胞所阻挡。目前，也有人将形态发生素的主动运输作为另一种模型。形态发生素也可以通过被称为“细胞导管”的细胞突起来传递。
可以推测：巨噬细胞通过airineme样结构（这种airineme样结构可能携带着形态发生素信号）得以在不同发育区域的细胞间发挥长距离通讯作用，进而协调器官发育。这样的探究是非常有趣的。
 （作者：马驰)
参考文献：Science 2017;355:1258-1259