临床试验是指任何在人体中进行的试验药物或治疗方法的系统性研究，以证实或揭示试验药物或治疗方法对人体的作用、不良反应和(或)试验药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性，综合评价其效果和价值。从受试者的选择上来看，分为健康受试者和患者。无论是哪一种临床试验均需要遵循各国的法律、法规和指南，如药物临床试验质量管理规范、世界医学协会赫尔辛基宣言、人体生物医学研究国际道德指南等，重点在于对受试者权利的保护，提高人体医学研究的伦理标准。
美国人类研究保护办公室（Office for Human Research Protections，OHRP）正在修订通用法则（Common Rule），该法则为所有以人为对象进行的生物医学研究定下了规则，这是40年来第一次对该法规进行大幅修订。OHRP在2011年宣布修订该法规的计划时，表示各州机构审查委员会（institutional review boards，IRBs）的审查制度给多中心临床研究（如协作性临床试验）的审核带来了困难，并可能明显推迟研究项目的启动。IRBs是由医学、科学和非科学成员组成的一个独立机构，其职责是通过对试验方案及其修订本、获得受试对象知情同意所用的方法和资料进行审评、批准和继续审评，确保一项试验受试对象的权利、安全和健康得到保护。此次修订将产生全球响应。我们先来看看当时美国各州的机构审查制度是如何被设计用来解决20世纪50年代的具体问题的，因为20世纪50年代首次出现了随机临床试验。
那时，地方IRB的审查模式效仿了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）在马里兰州贝塞斯达市设立研究型医院的做法，该研究医院被称为临床中心。NIH的科学家和律师建立该制度来管理临床研究的新型人类受试者——“正常对照组”，这些临床研究的规模远小于现今的随机对照试验（randomized, controlled trials，RCTs）。医学研究招募健康志愿者的行为产生了一系列法律困境和伦理困境。
在20世纪初期，研究者主要通过两种途径招募健康志愿者，一种是从政府机构招募，如从监狱和军营招募，另一种招募源自熟识的人群，如医学院学生和家庭成员。例如，首批来到临床中心的健康对照参与者是朝鲜战争中的拒绝服兵役者。随着临床中心按计划于1953年开放，NIH官员Irving Ladimer会见了再洗礼派教会（Anabaptist churches）的领导人，并提出了建议——按人月（man-month）从该组织“购买”服务。在义务兵役的谈判中，NIH与两个全国性再洗礼派教会签署了协议，允许非战主义成员参加该机构的“健康志愿者患者计划”（Normal Volunteer Patient Program），作为政府批准的“替代役”。
不久，NIH扩大了该计划，允许任何一个再洗礼派教会的成员参与，因此既可以招募女性志愿者，也可以适应逐渐增多的由NIH研究人员设计的临床研究。这种扩张标志着临床研究招募健康志愿者的方式发生了重大变化。NIH制定了一项合法、大规模、可持续的方案，因此他们能够从国家机构以外招募与研究人员没有任何关系的健康志愿者。
这种招募方式的变化反过来改变了机构评估临床试验伦理的方法。在20世纪50年代之前，研究人员主要依赖于非正式的指南或职业伦理规范。当临床中心开放后，NIH官员意识到，联邦医院招募健康志愿者进入临床研究，使该机构面临着新的法律风险。该机构并没有采用一套具有普适性的伦理准则来帮助研究人员去解释说明，而是建立了一个正式的委员会审查程序，以免联邦政府承受以下事件的法律风险：健康志愿者在临床研究中遭受非故意伤害或发生死亡。
1954年，NIH设立了一个内部委员会，以审查在临床中心进行的两类研究：一类是，无论是患病参与者还是健康参与者，研究人员都认为该研究会给参与者造成危害；第二类是，对健康对照组造成影响的任何研究。在20世纪50年代，每审查10项研究，就有9项涉及健康受试者。因此，从一开始，审查制度就涉及了这种纳入新型参与者——健康平民的研究，正如审查涉及患者的研究一样。
尽管NIH已建立委员会来管理内部临床研究，但管理者担心，该机构也可能因NIH外部资助项目招募的研究参与者而承担法律责任。他们的考虑并不是毫无根据，在20世纪60年代中期，检察官接洽了该机构，表示该机构可能会为其所资助的一项研究承担法律责任，因为这位由NIH资助的研究者Chester Southam未经患者同意便向其注射了活的癌细胞。1966年，为了摆脱与外部研究相关的潜在诉讼，NIH的上级机构即公共卫生署（Public Health Service）要求其资助的所有机构都建立地方机构审查委员会（就像临床中心所做的那样），目的是由这些机构本身而不是美国政府来承担任何违反伦理道德的责任。在NIH主任詹姆斯•香农（James Shannon；监督了临床中心委员会审查制度的建立）主导的国家健康咨询委员会的建议下，公共卫生署署长全面推进了当地审查程序的实施。
在20世纪70年代，塔斯基吉梅毒研究被揭露出了令人毛骨悚然的、滥用人类受试者的情形：在研究中未对患有梅毒的黑人男子进行治疗，这导致公众对不符合伦理、不尊重人权的研究做法表示强烈的抗议。继而各种监管方案被提出。一些立法者，包括参议员Ted Kennedy（D-MA）在内，主张建立一个联邦的、中央的审查制度，但是公共卫生机构可利用地方审查系统来使其免遭其所资助的研究的法律责任，因此公共卫生机构更倾向于已有的制度。因此美国政府规范了这一模式，1974年的国家研究法案对所有NIH资助的研究中心采用了地方审查制度。当时人类受试者的监管条例被纳入通用法则，我们现在所知道的IRB系统也被纳入其中。地方审查通过建立一个分散的系统，帮助重塑对生物医学研究的信任，该系统要求所有接收联邦资助的机构各自审查其涉及人类受试者的研究。
然而，广泛的地方审查包含了一些隐性成本。OHRP报告称，现在已经注册了4000多个IRBs。此外，美国国家科学院的两个人类受试者研究监管小组曾写道，在多中心研究中，地方审查的要求已为IRB带来了更多的工作。以下情况也增加了研究人员的挫败感：不同的IRB对规则的解释并不相同，原因有好有坏，好的方面包括当地背景，坏的方面包括地方政治、具有影响力的成员所痛恨的特定事物等。
通过修订通用法则（Common Rule），OHRP旨在解决地方审查系统所存在的问题，地方审查系统已从贝塞斯达扩展到了世界各地的研究中心，同时，RCT的规模和可接受度也在不断增加。然而，OHRP提出的修订会有所争议。例如，修订将要求大多数多中心、合作性的临床研究使用单一IRB。在这一集中系统下，一家研究中心将承担全部研究中心的审查责任，或者说所有研究团队将同意使用与任何研究中心都无关的IRB。虽然这个提议旨在简化和加速审查，但评论家担心，研究中心将失去一项能力：使研究方案和知情同意书与各州相适应。纵观伦理审查的发展史，开展单独集中审查的阻力主要来自两方面：一方面是谁将对开展的临床试验负责；另一方面是如何保护特定人群的不同需求。NIH和大学正在开发集中审查的最佳模式，并期待能够跨越以上障碍，但是仍需开展更多工作来阐明责任的转移。
建立地方审查模式的目的是针对单中心、小规模的临床试验来进行伦理审查，其受试者与如今RCTs所招募的受试者有所不同。然而，科学合作的形式、研究标准、以及政治敏感性会随着时间的推移而改变，但不幸的是，目前所提出的修订并未满足政策制定者在未来更新监管条例的需求。我们可能无法预测医学研究将采取哪种新形式，但是我们可以建立一个足够灵活的监管体系，以适应变化的需求，而无需等待另一个40年。
 （作者：马驰）
参考文献：New England Journal of Medicine 2016;375:1013-1015