程序性细胞死亡-1（Programmed cell death–1，PD-1）靶向疗法是癌症治疗的一大突破，可恢复T细胞的活性，从而启动抗癌免疫应答。以往有研究认为，PD-1通过T细胞受体（T cell receptor，TCR）抑制信号转导。然而，加州大学的Enfu Hui等人发现，TCR的共刺激受体CD28是PD-1信号转导的主要靶标。另外，埃默里大学医学院的Kamphorst等人发现，在小鼠中，CD28是PD-1治疗有效杀伤肿瘤细胞及消除慢性病毒感染所必需的。对PD-1治疗反应良好的癌症患者拥有更多的CD28+T细胞，因此CD28或可预测对治疗的反应性。
PD-1是抑制T细胞活化的共抑制性受体，是癌症免疫治疗的重要靶标。Enfu Hui等人通过在生化重建系统里用滴定法测量PD-1信号转导，发现共受体CD28比TCR更适合作为去磷酸化的靶标，该去磷酸化通过PD-1招募的Shp2磷酸酶实现。研究人员还证实，在完整细胞系统中，在对PD-1（被PD-L1）激活的应答中，CD28（而非TCR）被优先去磷酸化。这些结果揭示，PD-1主要通过使CD28信号转导失活来抑制T细胞功能，表明共刺激通路可能在调节效应T细胞功能和抗PD-L1 / PD-1治疗的反应性方面发挥关键作用。
抑制PD-1的药物仅在一部分患者中有效。埃默里大学的Rafi Ahmed及其同事发现，当化学阻断T细胞的CD28的活性时，即便使用抗PD-1药物治疗，肿瘤仍然在小鼠中生长。在接受PD-1治疗后T细胞增殖的肺癌患者中，细胞倾向于表达CD28。在另一项研究中，加州大学的Ronald Vale等人发现，PD-1和CD28是同一生物化学通路的一部分。他们报道，PD-1信号转导通过使CD28活性失活来抑制T细胞功能。因此，T细胞共刺激受体CD28是PD-1介导的T细胞抑制的主要靶标，抗PD-1治疗的成功依赖于细胞产生CD28蛋白。（作者：龚银花)
参考文献：1、Science 2017;355:1423-1427
                 2、Science 2017;355:1428-1433