法国巴斯德研究院里耳分院的Nicolas Blondiaux等人在出现耐药突变的结核杆菌菌株中确认了另一条通路，激活该通路可恢复结核杆菌的药物敏感性。
抗生素耐药是全球人类健康的重大威胁之一。令人担忧的是，多药耐药和广泛耐药结核杆菌现已在全世界范围内传播。现有针对结核杆菌的药物包括一些前体药物，比如乙硫异烟胺（ethionamide），这类前体药物的生物活化需要激活结核杆菌的酶通路，如果该酶通路发生突变，则可产生耐药。
研究人员开发了一些药物样分子，这些分子可激活结核杆菌中乙硫异烟胺生物活化所需的另一条通路，而非激活经典通路。这类分子中的首个分子被命名为SMARt-420，即中止耐药的小分子（Small Molecule Aborting Resistance）。SMARt-420不仅可在小鼠中逆转乙硫异烟胺获得性耐药、清除乙硫异烟胺耐药性感染，还可增强结核杆菌对乙硫异烟胺的敏感性。
研发新的抗结核治疗药物是困难的，过去30年间几乎没有新药出现。此外，由于当前结核治疗需要多种疗法联用，因出现耐药使关键的抗生素缺席可能会损害整个联合疗法的有效性。一些抗结核的抗生素需要通过结核杆菌的酶来进行生物活化，这些药物包括乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸（p-aminosalicylic acid）、最近批准的药物delamanid（OPC-67683）及正处于临床评价的化合物pretomanid（PA824）。然而，这种生物活化作用易受到突变失活或相应生物活化酶衰减的损害。研究人员发现了一个SMARt的螺异噁唑烷家族，它们可诱导表达另一条乙硫异烟胺生物活化所需的通路，从而逆转结核杆菌对该抗生素的获得性耐药。结核杆菌可能还存在其他乙硫异烟胺活化通路，比如近期报道的VirS-MymA（Cell Chem Biol 2016;23:666-677）。此外，相关的创新性治疗方案也可进行探索，间断地但定期向结核患者给予SMARts或可周期性地触发备择生物活化通路的表达。（作者：黄希瑶)
参考文献：Science 2017;355:1206-1211