2015年，全球有1700万HIV感染者接受抗逆转录病毒药物治疗，在病毒控制方面疗效明显。然而，每天有6000人新感染HIV，因此研发出有效且安全性高的HIV疫苗是全球公共卫生的重要战略目标。然而，由于该病毒的性质及生命周期（例如，病毒早期整合至宿主基因组，以及包膜刺突具有高度糖基化、致密、序列可变的性质）方面的原因，开发HIV疫苗非常困难。
从1987年至2013年，所有六项HIV疫苗有效性试验只有一项成功了。泰国的RV144试验采用一种病毒载体（表达三种HIV基因：env、gag和pro）作为初免，用HIV包膜糖蛋白gp120进行加强，结果显示，在42个月时该疫苗只有不大的疗效，有效性估值为31.2%。针对gp120 V2环的抗体以及依赖于抗体的细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC），这两者与传播风险的下降有关；而免疫球蛋白A抗体对包膜进行高水平的应答（可能会干扰、抑制ADCC），则与传播风险的增加有关。虽然RV144试验显示出短暂的疫苗疗效，但还不足以进行疫苗开发。尽管如此，RV144试验还是取得了些进展：ADCC、表达Fc受体（Fc receptor，FcR）的免疫细胞的非中和功能，有助于预防HIV的传播。新的试验被设计通过新的佐剂和包膜蛋白来改善RV144疫苗的有效性。因此，疫苗开发的一个可能途径是，对易于诱导的非中和抗体进行研究，这类抗体在体外具有FcR介导的抗HIV功能，在体内具有防止HIV传播的能力。
疫苗开发的另一个途径来源于另一些观察结果：CD8细胞毒性T细胞（CTLs）可通过杀伤感染HIV的CD4+T细胞来控制HIV病毒载量。采用保守的或嵌合的HIV基因插入载体的初免-加强方案，在设计上可克服病毒的多样性，已显示可诱导高水平的人CTL对 HIV的识别，并在模拟暴露于病毒的猴模型中显示出了疗效。令人注目的是，使猕猴接种插入了猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus，SIV）gag基因的减毒恒河猴巨细胞病毒（rhesus cytomegalovirus，rhCMV）载体，在最初几轮感染后，约一半的接种猕猴清除了感染SIV的细胞。有趣的是，减毒rhCMV诱导了高水平的CTLs，而且靶向细胞杀伤由非典型的CD8 CTL对抗原的识别来介导。目前正在研究能否在人体中诱导类似的免疫应答。
采用广泛中和抗体（broadly neutralizing antibodies，bnAbs）来中和全球多种多样的HIV分离株，这一方法也获得了许多关注。该方法因以下研究成果重新焕发了光彩：从感染个体分离出许多强效bnAbs；生成稳定的包膜刺突（一种三聚体），并在高分辨率下测定其结构；在分子水平上描述bnAbs如何与该三聚体相互作用，对新的免疫原的设计有所帮助；发现bnAbs如何在感染个体中演变；理解诱导bnAbs中的宿主方面的制约因素；理解初始传播病毒（transmitted-founder，TF）的性质；以及开发具有TF包膜的嵌合人/猴免疫缺陷病毒（simian-human chimeric immunodeficiency viruses，SHIVs）。更重要的一点是，当bnAbs被动地给予面临SHIVs挑战的猴时，bnAbs在防止逆转录病毒传播方面高度有效。但一个根本的问题是，当前的疫苗无法针对HIV-1包膜相对保守、易损的位点来诱导高滴度的bnAbs。
目前，诱导bnAbs存在多个障碍。免疫原需经优化才能使bnAb精确识别抗原表位，该优化需要分子水平上的信息。可溶性gp140 SOSIP三聚体可以结晶，可用冷冻电子显微镜（cryo–electron microscopy，cryo-EM）测定其结构。该结晶结构与膜结合三聚体的cryo-EM结构相比是否一致，是得出天然三聚体结构的重要一步。由于已实现SOSIP三聚体的稳定化，现在已可常规地制造包膜，并且不会暴露非中和的、潜在可移动的表位。然而，让兔和猴仅接种SOSIP三聚体是无法诱导出bnAbs的。
另一个障碍是，HIV包膜是自然界中最为高度糖基化的蛋白质之一。bnAbs所结合的保守的包膜部位被聚糖高度掩蔽，而大多数bnAbs必须与包膜聚糖相互作用，或至少识别包膜聚糖。然而，包膜聚糖源于宿主，为弱免疫原性，异质性高，这些均增加了诱导bnAb和bnAb识别的难度。
另一项挑战是，生殖系（未突变）基因编码的bnAbs通常不与大多数包膜蛋白结合，这提示，设计特异性生殖系靶向分子或谨慎地选择TF包膜分子的一段序列，可启动bnAb应答。的确，靶向自体B细胞受体（与B细胞产生的bnAbs相对应）可激活bnAb前体B细胞并使其增殖。此外，包膜抗原在表达近生殖系（near-germline）bnAb B细胞受体的小鼠中成功诱导了bnAbs。在非亲缘交配的非人灵长类动物或在人类临床试验中诱导bnAbs，这仍有待完成。另一项提议是疫苗瞬时免疫调控，即疫苗接种与免疫耐受抑制剂协同使产bnAb的前体B细胞存活，并激活外周失能B细胞。为避免打破全身免疫耐受，保护性抗体的特异性刺激物正在被研究，同样，这类调控（阻止产bnAb B细胞的刺激和成熟）的抑制剂也正在被研究。
诱导bnAb的首选靶标是什么？包膜刺突的“顶端”部位可能是“首选”的，因为在自然感染中该部位通常启动抗体应答，而且常常是在相对早期，且具有较低水平的突变频率。然而，这类抗体还需要识别聚糖，尽管是同质化程度相对较高的高甘露糖聚糖。那些靶向包膜蛋白上CD4结合部位的bnAbs，通常具有高水平的体细胞高频突变，但不需要直接识别聚糖。识别包膜糖蛋白41 （glycoprotein 41，gp41）–gp120的bnAbs，通常要与复杂的异质性聚糖进行结合，因此可能并非“首选”。在确定最佳靶标时，实验方法非常关键。
总之，疫苗接种已显示出对HIV、SIV和SHIV有一定程度的保护作用，因此开发保护性HIV疫苗在原则上是可能的。目前尚不清楚如何将猴研究结果转化到人类身上。HIV疫苗的开发有以下几个关键问题：①改善RV144试验中疫苗有效性的策略是什么？②诱导非典型CD8+T细胞应答的人减毒CMV或其他载体，能否像猴CMV载体一样清除急性HIV感染？③诱导bnAbs所需的包膜免疫原的首选的结构、形式和序列是什么？④与容易诱导的、针对高度敏感的病毒的非中和或中和抗体相比，如何调控bnAbs？回答这些问题应该会带来有前景的候选疫苗，并在人临床试验中进行研究，使我们离最终的HIV疫苗更近一步。
（作者：黄希瑶)
参考文献：Science 2017;355:1129-1130