睡眠是动物界普遍存在的现象，人类大约有三分之一的时间用于睡眠。睡眠时间和清醒时间之间的平衡被称为睡眠稳态，它是睡眠-觉醒周期的一个基本特征。在清醒时，促进睡眠的睡眠因子积累，导致睡眠压力或睡眠需求增加。研究已经确定了许多基因、分子和生物化学过程参与调节睡眠稳态。

腺苷是细胞代谢途径的重要组成部分，是睡眠稳态的重要生理介质。在调节睡眠-觉醒周期中起关键作用的基底前脑（basal forebrain，BF）释放的腺苷可以抑制A1受体介导的神经活动并增加睡眠压力。此外，睡眠-觉醒周期是由大脑中不同的神经活动模式控制的，但这种神经活动是如何导致睡眠稳态的目前还不清楚。近期发表的一项研究中，来自中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心和北京大学生命科学学院等研究中心的研究人员通过详细研究BF中腺苷增加的机制来探索睡眠稳态的神经控制。

研究人员首先设计了一种高灵敏度、高特异性和高时间分辨率的基因编码的G蛋白耦联受体激活型腺苷传感器（GRABAdo），其中细胞外腺苷的增加可以用绿色荧光蛋白产生的荧光强度表示。使用GRABAdo，研究人员首先测量了小鼠睡眠-觉醒周期中细胞外腺苷浓度的动态变化。同时用光纤光度法记录了不同BF神经元的Ca2+活性和腺苷浓度变化，探讨腺苷升高与神经活动的关系。

研究发现，细胞外腺苷的含量在清醒时较高，而在非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）睡眠时较低。得益于GRABAdo的高分辨率，研究还发现在快速眼动睡眠期间腺苷显著增加，并揭示了在大脑状态转换期间腺苷浓度的快速变化，提示其与神经元活动密切相关。

同时光纤光度法记录不同BF神经元的Ca2+活性和细胞外腺苷浓度的变化表明，胆碱能神经元和谷氨酸能神经元的活性与腺苷浓度的变化高度相关。选择性地切除BF谷氨酸能神经元，发现细胞外腺苷的数量显著减少。此外，BF-谷氨酸能神经元选择性损伤的小鼠表现出睡眠稳态调节受损，在活跃期觉醒显著增强。睡眠剥夺后睡眠时长的增加显著低于对照组小鼠，并且睡眠压力的清除速率显著快于对照组小鼠。以上实验表明，BF中谷氨酸能神经元对睡眠压力的积累起到了重要的调控作用。

该研究证实了BF中谷氨酸能神经元在介导清醒状态下睡眠压力的积累中所扮演着重要角色，为进一步研究睡眠稳态调节机制奠定了坚实的基础，为探索睡眠障碍的治疗方法提供了重要参考。（编译：李伟)

参考文献：Science 2020;369, eabb0556