美国康奈大学威尔康奈尔医学院Gomes等人在一项报告中指出，蛋白质和脂肪代谢的副产物甲基丙二酸会随着年龄的增长在血液中积累，并可能促进肿瘤的扩散。

随着年龄的增长，由于基因突变的累积，并不断地接触到致癌物质，我们患癌症的风险会增加。大多数致癌物质存在于环境中，但也有一些是在体内产生。美国康奈大学威尔康奈尔医学院Gomes等人在一项报告中指出，蛋白质和脂肪代谢的副产物甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）会随着年龄的增长在血液中积累，并可能促进肿瘤的扩散。

细胞中产生甲基丙二酸的量非常少。通常，它可以与辅酶A分子结合形成甲基丙二酰辅酶A，在维生素B12作为辅因子的反应中转化为琥珀酰辅酶A。琥珀酰辅酶A随后进入三羧酸循环（TCA循环），TCA循环涉及一系列化学反应，是细胞内产生能量的关键部分。

在某些疾病中，机体无法将MMA有效代谢，从而导致其毒性在血液中积累。例如，代谢紊乱的甲基丙二酸血症的特征是甲基丙二酰辅酶A无法转化为琥珀酰辅酶A，这是由于关键酶（如甲基丙二酰辅酶A变位酶）的遗传缺陷或维生素B12缺乏导致的。

Gomes等在报告中提示，60岁以上健康人群的MMA水平明显高于30岁以下健康人群。MMA水平的升高并没有导致被研究个体的健康状况不佳。然而，研究人员发现，用老年人血液中的血清或高浓度MMA治疗人类癌细胞，导致他们获得转移癌细胞的特性——这些细胞可以从原发肿瘤扩散到身体其他部位。这些特性包括细胞与细胞的粘附性丧失和流动性增加。当注射到老鼠体内时，这些细胞会在肺部形成转移性肿瘤。

研究人员证明，“老年人”血清中存在的大脂质结构也是其诱导细胞转移特性的关键。从血液中去除这些结构会阻止MMA进入细胞，这表明MMA与大脂质形成复合物。然而，这种脂质的结构特性，以及它帮助MMA进入细胞的机制，还有待确定。

Gomes及其同事接下来对细胞中MMA引起的哪些分子变化进行研究。作者检查了用MMA处理的细胞的基因表达谱，并将其与未处理的细胞进行了比较。SOX4是MMA反应中表达量最高的基因之一，它编码一种参与调控胚胎发育和癌症进展的转录因子。作者证明，抑制SOX4的表达可以阻止癌细胞对MMA的反应，并阻止癌细胞在注射了用老年人血清处理过的癌细胞后形成转移性肿瘤。因此，MMA间接诱导SOX4表达的增加，进而引发基因表达的广泛重编程，随后细胞转化为转移状态（图1）。

 Gomes及其同事的研究表明，脂质在MMA驱动的转移中具有双重作用：首先，以MMA衍生的脂肪酸的形式；第二，作为帮助MMA穿过细胞膜的大型脂质。在青春期至50岁或60岁之间，脂质胆固醇的水平会增加，这与血液中MMA水平的升高重叠。本研究中观察到的脂质结构可能与胆固醇有关。如果是这样，抗胆固醇治疗可能会降低MMA的水平，减缓其进入细胞的速度。

为什么MMA水平会随着年龄增长而升高？维生素B12的水平随着年龄的增长而降低，MMA的积累与维生素B12的缺乏有关。然而，作者在研究参与者中发现这两种分子水平之间没有反向相关性。因此，维生素B12缺乏不太可能是MMA积累的主要原因。另一个潜在的罪魁祸首是蛋白质。低蛋白饮食可以减少MMA形成的底物，并可能增强抗癌免疫反应。此外，高蛋白质摄入量会显著增加50岁～65岁年龄段的癌症死亡风险（尽管在65岁以上的人群中发现相反的相关性）。鉴于这些先前的观察，Gomes和同事的工作可能会激发人们对蛋白质摄入与年龄相关癌症风险之间关系的兴趣。

在这项研究中，所有血浆中有高水平MMA的人似乎都没有癌症，这表明MMA的作用是特定于癌症在体内的扩散，而不是初始癌症的形成。癌症的发生和扩散是不同的过程，涉及不同的分子机制。如果未来的研究能够证实MMA对人体转移的影响与Gomes等人在体外和小鼠中所证明的相同，那么这种分子将与许多已知的与衰老相关的癌症病因（包括环境因素和基因突变）不同。如果对MMA阻断剂的作用时间进行进一步的研究，则可能知道MMA阻断剂的最佳治疗时间。

最后一个问题是MMA如何在分子水平上刺激与转移相关的基因表达变化。作者推测MMA激活TGF-β2基因的转录；该基因是TGF-β信号通路的一部分，该信号通路促进SOX4的表达。但MMA如何增强TGF-β2的转录有待研究。

这些问题的答案将进一步加强我们对代谢变化及其在癌症发展中的作用的理解。无论答案如何，Gomes及其同事的研究通过引起人们对代谢在与衰老相关的癌症进展中的作用的关注，拓宽了我们对癌症危险因素的认识。（编译：贾盛崧）

参考文献：Nature 2020;585:187-188