在COVID-19流行起来的最初几个月，医生们最关心的是怎么让患者维持呼吸，怎样治疗肺损害和循环系统问题。但即便在那时，新冠病毒对神经系统的影响就已现端倪。一些因COVID-19而住院的患者出现了谵妄——他们感觉错乱、不辨方向、躁动不安。

一位女士在自己的家里“看到”了狮子和猴子，她还坚信自己的丈夫是个骗子。她五十多岁，比一般精神病好发年龄大了几十岁，没有精神病史。她有的是COVID-19。这是罹患COVID-19后发展成精神病的首批已知案例之一。

2020年4月，日本一研究小组第一次发文报道了COVID-19患者的脑组织水肿和炎症。此外，还有报道描述了一例病人的髓鞘退化，而这种保护神经元的脂肪外衣往往在神经退行性变疾病中出现不可逆的损伤，例如多发性硬化症。

神经系统症状只会变得越来越可怕。症状名单中现在已有脑卒中、脑出血、记忆丧失。当然，其他重症疾病也会导致这些表现，但COVID-19大流行的规模巨大，意味着成千上万、甚至上百万人已经出现了这些症状，一些人由此可能终身都要面对这类问题。

研究人员正在努力回答一些基础却关键的问题——有多少人出现了这类症状、谁是高风险人群。最重要的是，他们想知道为什么会出现这些神经系统症状。

尽管病毒能够入侵、感染大脑，但目前并不清楚SARS-CoV-2是否有足够强的这种能力。另一方面，神经系统症状还可能是免疫系统过度刺激的结果。辨别究竟是哪种机制至关重要，因为这两种情况下的治疗完全不同。这就是疾病机制如此重要的原因。

COVID-19伤脑！

随着大流行的加速，科学家们报道了很多COVID-19相关神经系统并发症的病例。

2020年6月的一篇论文中，研究人员分析了英国125例出现神经精神症状的COVID-19患者的临床细节。其中，62%的患者大脑血供受损，出现了脑卒中、脑出血，31%患者的精神状况被改变，出现意识模糊，或者持续无意识，有时伴随脑炎、脑组织水肿。10例精神状况改变的患者后来发展成了精神病。

不是所有出现神经系统症状的COVID-19患者都是重症、住在ICU。也有一部分年轻一些的感染者虽然没有传统风险因素，却出现了脑卒中，还有一些患者精神状态出现了急性改变，又找不到其他原因，只能用COVID-19解释。

2020年7月，一项与上述类似的研究汇总了43例有神经系统并发症的COVID-19患者的详细病例资料。关于这类患者的模式变得逐渐清晰起来。

最常见的神经系统并发症是脑卒中和脑炎，而后者还可能恶化成一种更严重的形式——急性播散性脑脊髓炎，此时，大脑和脊髓均出现炎症，神经元失去髓鞘的保护，导致类似于多发性硬化的症状。一些有严重神经系统症状的患者，呼吸系统症状反而很轻微，对于他们而言，脑部病变是新冠感染的主要表现。

不太常见的并发症有外周神经系统损害，类似于格林-巴利综合征（Guillain-Barré），以及多种疾病的“大杂烩”，比如焦虑、创伤后应激障碍。类似的症状在其他两种冠状病毒暴发的时候也曾出现，也就是严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）暴发时，但那时感染人数不算多，所以数据也比较少。

多少人？

COVID-19相关的神经系统症状到底有多普遍呢？医生们无法回答这一问题。

一项研究分析了其他冠状病毒的这类数据，让我们得以从一个侧面对这个问题加以了解。SARS病人中至少0.04%有中枢神经系统症状，MERS病人的这一比例为0.2%。按照这样的比例来推算，全球截至12月底确诊的COVID-19病例超8000万，有神经系统并发症的患者可能高达3万～16万。

尽管我们想要定量神经系统受累病例，但是存在一个关键的障碍：现有的临床研究主要聚焦于那些住院的、而且往往是需要重症监护的COVID-19病人，而在这一群体中，神经系统症状的比例可能超过50%。在轻症病人、或没有呼吸系统症状的感染者中，就很难得知神经系统受累的情况了。

由于缺乏数据，所以很难讲清楚为什么有些人出现了神经系统症状，而另一些人却没有。而且也不清楚这些症状是否会持续存在——COVID-19引起的其他健康问题可持续数月，而且从其他冠状病毒的经验来看，有些病人的症状会持续数年。

确切病因：感染还是炎症？

对于神经科学家来说，最迫切要解决的问题是为什么大脑会受影响？尽管病变模式相当一致，但其背后的机制却并不明朗。

找到这一问题的答案将有助于医生做出正确的治疗决策。如果是由于病毒直接感染中枢神经系统，那么就使用抗病毒药物；而如果中枢神经系统没有病毒，那么病毒可能已经从体内清除，此时就要用抗炎治疗。

机制不清的危害巨大。如果病毒已经被清除了，却还给病人抗病毒药物，将毫无意义；而如果病人脑内有病毒，却被给予抗炎治疗，是很危险的。

有明确证据表明，SARS-CoV-2能感染神经元。2020年5月，研究人员将人多能干细胞诱导分化为神经元，形成了微小的脑组织团块，利用该脑类器官（organoid）证实：SARS-CoV-2可感染类器官中的神经元，一些神经元被杀死，神经元间的突触形成也减少。但病毒是怎么进入人脑的呢？

新冠病毒感染后，嗅觉丧失是个常见的症状，神经科学家们由此推测，嗅神经是否是病毒入侵大脑的通道呢？但证据推翻了这一点。

2020年5月底，西奈山伊坎医学院的病理学家Mary Fowkes团队发布了其论文预印本，描述了对67例死于COVID-19者的尸检结果。他们利用电子显微镜在大脑中发现的确有病毒存在，但病毒水平很低，而且并不总是检测得到。此外，如果病毒真是沿着嗅神经入侵的，那么相关的脑区将首当其冲受到影响，但Fowkes团队并未在嗅球中发现病毒的身影。实际上，脑部的病毒感染水平很小，而且多聚集在血管周围。

与其他器官相比，新冠病毒很难出现在大脑。多聚酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）尽管有着高灵敏度，但也往往无法在脑中检测出新冠病毒，在脑脊液中寻找病毒颗粒的研究也多以失败告终。一个原因可能在于病毒入侵的钥匙——人体细胞上的ACE2受体，在脑细胞上的表达不多。

由此可见，病毒感染中枢神经系统的概率极低，临床上所看到的大部分COVID-19相关神经系统问题很可能是机体免疫系统对抗病毒的结果。

然而，需要注意的是，并不是所有病例都是这样。科研人员需要做更多的临床研究、尸检、及生理学研究，以找到可靠的生物学标志，来区分脑部病毒感染和免疫过度。

研究人员已经计划对COVID-19康复患者展开随访，建立包括脑脊液在内多种样本的生物银行，无疑，他们将用很多年来整理这些样本。尽管几乎每次疾病暴发都会出现类似的问题，但COVID-19却存在新挑战、新机遇，比如说，它是从1918年西班牙大流感以来前所未有的大流行。

（编译：白蕊）

参考文献：Nature 2020;585:342-343