医学进展
2020年12月号
医学与社会

SARS-CoV-2受体结合域的深度突变扫描给疫苗设计提供信息

作者:李伟

新冠病毒(SARS-CoV-2)是一种新的Sarbecovirus亚属的β冠状病毒。冠状病毒通过病毒棘突蛋白与宿主细胞上的受体结合从而引发感染。SARS-CoV-2和原始SARS-CoV(将其称为SARS-CoV-1)的进入受体是人细胞表面蛋白血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)。这两种病毒的棘突受体结合域(Receptor binding domain,RBD)与ACE2具有很高的亲和力。由于RBD在病毒进入过程中的作用,它是跨物种传播和进化的主要决定因素。此外,RBD是迄今为止发现的最有效的抗SARS-CoV-2中和抗体的靶点,一些候选疫苗使用RBD作为唯一抗原。

尽管RBD具有重要的功能,但它在Sarbecoviruses中具有高度的变异性,反映了影响其进化的复杂的选择压力。此外,在SARS-CoV-2大流行株中,RBD突变已经出现,包括一些靠近ACE2结合界面的突变,但是它们对受体识别的影响仍然没有被描述过。

最近,来自美国福瑞德•哈金森癌症研究中心的研究人员通过实验测量RBD的所有氨基酸突变如何影响折叠蛋白的表达及其对ACE2的亲和力。相关研究结果发表于《细胞》杂志。

研究发现,大多数突变对RBD表达和ACE2结合有害,RBD表面的限制区域可能是疫苗和抗体治疗的理想靶点。但是有相当数量的突变可以很好地耐受,甚至可以增强与ACE2的结合,包括靠近ACE2的界面残基上,这些残基在SARS相关的冠状病毒中是不同的。然而,没有证据表明这些与ACE2亲和力增强的突变被当前SARS-CoV-2大流行分离株所选择。

RBD是中和抗体的主要靶点。研究结果表明,在蛋白质折叠和与ACE2结合方面,RBD的许多突变都是可耐受的。然而,与ACE2结合的界面比RBD的大部分表面更受限制,这可能限制病毒从靶向该界面的抗体逃逸。在此,研究提供了一些重要信息。首先,没有特征性抗体的表位像与ACE2接触的RBD表面那样受到限制,这表明存在表位聚焦的空间,以尽量减少病毒逃逸。第二,有许多RBD突变可增强与ACE2的亲和力,这意味着ACE2界面有害突变的进化补偿潜力,其方式类似于其他病毒的多步逃逸途径。通过深度突变扫描来直接绘制免疫逃逸突变图谱,可进一步阐明抗原漂移的可能性。

另外,研究为疫苗设计提供了信息。例如,图谱显示RBD的哪些表面受到了强烈限制,因此可能被结构导向的疫苗作为靶点,以刺激免疫。

(编译:李伟)

参考文献:Cell 2020;182:1295-1310

Copyright 1994-2015 Cinkate.com.cn All Rights Reserved 沪ICP备10014127号-5