性染色体在减数分裂过程中必须在短区域交换遗传信息。现在已经发现分子因素可以改变性染色体的结构并增强这种交换过程。

精子和卵子通过减数分裂产生，这种分裂方式保证了它们细胞中的染色体只有常规染色体数量的一半-每个染色体只有一个拷贝。在减数分裂过程中，每一组亲本染色体沿着它们的长度在同源区域交换DNA序列。这种信息交换称之为DNA重组，由大约每10兆碱基发生一次的DNA双链断裂引起。然而，X和Y染色体仅共享一个短的（约700千碱基）同源区域，称为拟常染色体区域（pseudoautosomal region，PAR）；因此，双链断裂必须在该区域中更频繁地发生，以确保X染色体和Y染色体之间的正确重组。《自然》杂志曾刊登过一篇文章，美国纪念斯隆•凯特林癌症中心的Acquaviva等人展示了DNA元件如何为提高PAR中双链断裂频率提供了平台。

首先，先回顾一下减数分裂的早期步骤。每一条染色体有两个完全相同的拷贝，称为姐妹染色单体，它们通过粘连蛋白相互连接。在其辅助因子的帮助下，由SPO11蛋白沿着染色单体形成双链断裂。断裂的3'端寻找同源序列－导致同源染色体（如X和Y，或任何非性染色体的两个拷贝）沿着它们的长度进行配对和排列，这个过程叫做联会。最后，在重组过程中，染色单体臂在两个同源染色体之间交换。最后一步是将每对同源染色体精确分离成独立的子细胞的关键。PAR重组不足是发育障碍和不育的主要原因。事实上，性染色体是精子中最常见的错误分离染色体。

减数分裂双链断裂的频率与被称为“环-轴单位”的染色单体结构的数量相关。DNA环来自一个富含蛋白质的DNA轴，它构成了染色单体的主干。具有较长轴和较短环的染色单体区域通常比具有较短轴和较长环的染色单体区域具有更多的双链断裂。PAR在其基因组序列的长度上具有相对长的轴，表明染色体结构可能促进确保PAR重组所需的高频率断裂。

那么这种PAR特异性染色体结构是如何形成和调控的？为了回答这个问题，Acquaviva等人分析了小鼠精母细胞（精子减数分裂前体细胞）。他们发现PAR在联会前被重组，既拉长了排列整齐的姐妹染色单体的轴线，又在PAR处将它们彼此分开。

作者发现，分离的轴与促进双链断裂形成的五种蛋白质紧密结合（REC114、MEI4、MEI1、ANKRD31和IHO1；这五种蛋白统称为RMMAI）。已知这些因子在细胞核的其他部位积累；Acquaviva及其同事发现，这种积累发生在称为mo-2小卫星的重复DNA序列区域。研究人员提出，mo-2小卫星可以用于结合蛋白质和其他参与染色体重组和双链断裂形成的分子，包括RMMAI蛋白。为了测试这个模型，作者将自然具有少量mo-2小卫星的小鼠品系与具有mo-2小卫星的标准实验室小鼠品系进行了比较，低mo-2的小鼠品系REC114蛋白积累更少。研究团队分析了低mo-2和高mo-2品系杂交后代精子中的PAR结构。无论是X染色体还是Y染色体，来自高mo-2亲本的性染色体的PAR总是表现出高水平的RMMAI富集和轴重塑；相反，来自低mo-2亲本的PAR则没有。此外，Acquaviva和他的同事们还发现，mo-2阵列与RMMAI的充分积累可以导致非性染色体的结构重构，例如在9号染色体的末端。

RMMAI的积累和mo-2阵列的结构重构是否会导致双链断裂频率增加？蛋白RPA2在重组进行中的位点聚集- Acquaviva等人因此分析了这些RPA2位点作为双链断裂的替代物。RPA2与mo-2阵列高度结合。实际上，当联会将要完成的时候，70%的mo-2已经结合到RPA2位点上。为了进一步支撑这个观点，该研究小组发现，敲除RMMAI中的ANKRD31因子的小鼠中，RPA2位点和mo-2阵列之间的重叠明显较低，先前的研究表明，在这些动物中X染色体和Y染色体不能正确配对。

因此，RMMAI的积累似乎是促进双链断裂和重组的关键。相比之下，涉及蛋白质PRDM9的机制控制着PAR之外的大多数双链断裂位置。作者发现，在非性染色体的mo-2阵列上的断裂频率高于平均值，并表明这些断裂形成是PRDM9非依赖性的。因此，mo-2阵列定义了可发生PRDM9非依赖性断裂形成机制的染色体区域，RMMAI的积累对这一过程至关重要。

在精母细胞的mo-2阵列中，双链断裂和联会出现的时间都比其他染色体区域晚。一旦染色体完全结合，双链断裂机制就会被抑制。因此，作者推测延迟联会可能是mo-2阵列双链断裂频率增加的基础。为了验证这一点，他们研究了卵子、卵母细胞减数分裂前体的染色体结构和断裂频率。卵母细胞的X染色体确实有富含mo-2的PAR区域，RMMAI在其中积累，但它们不依赖这些区域进行联会，因为两条X染色体在它们的整个长度上具有同源性。因此，X染色体与非性染色体具有相同的联会效率。

Acquaviva等人发现，与他们的模型一致的是，卵母细胞PAR中的双链断裂水平并不像精母细胞那样高。然而，该研究组可以通过延迟联会来触发mo-2阵列的高水平断裂形成。正常情况下，卵母细胞在早期减数分裂中比精母细胞进展更快。因此，这一发现表明，早期减数分裂的持续时间可能受到了不同程度的调节，以满足精子和卵子的不同生物学需求——更长的时间段允许像PAR这样的脆弱区域积累足够的双链断裂。

目前仍不确定姐妹染色单体的轴为何在PAR处分离，以及这种分离是否促进了断裂形成和重组。由于轴的分离，精母细胞性染色体的姐妹染色单体比其他染色体分开得更远。作者认为，轴分离可以抑制无效的姐妹染色体间重组，从而更有利于染色体间的同源重组。此外，该研究小组认为染色体重组与在PAR末端发现的粘连蛋白的积累有关。粘连蛋白在该区域的积累可能增加姐妹染色单体之间的凝聚力，进而有助于稳定同源染色体之间的联系。另一种模型是，轴分离可能提供更多的“空间”，促进双链断裂的因子可以在PAR处组装，因为蛋白质可以在分离的轴之间积累。这些非排他性的模型为未来的研究提供了有趣的素材。

PAR上的双链断裂是如何形成的一直是该领域的难题。Acquaviva及其同事的模型描绘了一幅优雅的图画：遗传因子、染色体结构和减数分裂的时间如何相互作用，以确保正确的重组。（编译：刘亚青）

参考文献：Nature 2020;582:346-347