急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是一种常见的临床危重疾病，发病率高，早期诊断困难，预后欠佳，病死率高。2019年1月,美国凯斯西储大学医院克利夫兰医学中心、哈佛医学院麻省总医院等联合发表在《自然》杂志上一篇文章揭示了S-亚硝基-CoA还原酶系统的代谢重编程对缺血-再灌注诱导AKI的保护作用。

内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS) 主要存在于血管内，在近端肾小管上皮细胞内也呈高表达，它产生一氧化氮，协助调节血管功能，对肾脏损伤具有保护作用，但其分子机制尚不清楚。基于一氧化氮的细胞信号转导通常由蛋白质巯基亚硝基化介导，半胱氨酸（Cys）残基被氧化修饰成S-亚硝基硫醇(S-nitrosothiols，SNOs)。在酿酒酵母中，NO可以与代谢中间体辅酶A (CoA)结合形成S-亚硝基-辅酶A (SNO-CoA)，而SNO-CoA对蛋白质的巯基亚硝基化作用受其还原酶(SNO-CoA reductase，SCoR)去硝基化作用的调控。哺乳动物中具有酵母SCoR的功能同源物AKR1A1，是醛糖还原酶家族中的一员。

克利夫兰医学中心的研究人员发现：SNO-CoA-AKR1A1系统在近端肾小管中高度表达，改变了eNOS的活性，从而保护肾脏免遭急性肾损伤。
通过构建Akr1a1-/-、Akr1a1-/-Enos-/-条件性敲除小鼠模型，利用缺血-再灌注方法诱导AKI，研究者发现：敲除小鼠的Akr1a1，SCoR活性降低，增加了蛋白质巯基亚硝基化，预防了急性肾损伤，提高了存活率，而当Enos也被敲除时，这种保护作用就丧失了。代谢谱分析与无偏质谱的SNO蛋白鉴定相结合，结果表明，SNO-CoA-SCoR系统的保护作用是通过新的调控位点（C423，424A）抑制丙酮酸激酶M2 (pyruvate kinase M2，PKM2)的巯基亚硝基化而实现的，从而平衡燃料利用(通过糖酵解)与氧化还原保护(通过磷酸戊糖途径)。

这项研究发现了哺乳动物中SNO-CoA-SCoR系统的生理学功能，描述了分化组织中肾脏代谢和PKM2的新调控途径，并为肾损伤的治疗提供了一个新的视角。（作者：刘亚青)

参考文献： ：Nature 2019;565:96-100