帕金森病患者和他们的神经科主治医生对于使用左旋多巴有着复杂的考虑。
尽管左旋多巴在改善运动迟缓和僵硬等主要运动症状方面有无可争议的疗效，但如何以及何时开始治疗一直存在争议。在20世纪八十年代、九十年代，临床上就开始用其他药物——如单胺氧化酶B型抑制剂和多巴胺激动剂治疗，来延迟或限制/减少左旋多巴的使用。这种做法的原因在于左旋多巴的常见并发症-非自主运动（异动症）和症状波动，包括药效的减退和延迟，而在治疗2年后多达一半的患者会出现这样的现象。还有人担心左旋多巴的神经毒性，认为它能通过活性氧簇和氧化应激来促进神经退行性变。相反，有些研究者认为，左旋多巴能诱导有益的营养效应。
为了明确左旋多巴是否会促进帕金森病进展，研究人员开展了ELLDOPA试验（早期 vs. 晚期左旋多巴治疗帕金森病）。该试验的结果发表于近14年前，该试验也是近期发表于《新英格兰医学杂志》上的Verschuur等文章的主要参考文献。在ELLDOPA试验中，帕金森病早期患者被随机分配，分别接受三种不同剂量的卡比多巴联合左旋多巴，或者安慰剂。患者治疗40周，随后经历2周的洗脱期。主要终点为从基线到42周，统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson’s Disease Scale，UPDRS）的变化，后者包含了与精神功能、日常生活活动和运动功能相关的帕金森病的各个方面的指标。研究人员发现，在洗脱期后，接受左旋多巴治疗的三组患者的临床病情没有恶化到安慰剂组所观察到的病情水平。在最高剂量组中，尽管运动障碍、头痛和恶心比低剂量组或安慰剂组更常见，但在第42周时，UPDRS的平均评分显著优于基线。研究发现，左旋多巴治疗可延缓帕金森病的临床进展，并没有使帕金森病恶化。对此，有一种解释是，洗脱期太短了，让左旋多巴对症状改善的效应还有所残留。然而，这一延缓病情进展的临床发现正好与另一项亚组研究的结果相反，后者在患者亚组中使用单光子发射计算机断层扫描评估了纹状体多巴胺转运蛋白的密度。这项影像学研究显示，左旋多巴组的转运体下降幅度明显大于安慰剂组，这表明左旋多巴能加快多巴胺神经末梢的退化，或者左旋多巴的药效影响了转运体。因此，ELLDOPA这一为了明确左旋多巴是否具有病情改善作用的试验得出的结果并不明确。
最近，Verschuur等报告了LEAP（左旋多巴治疗早期帕金森病）试验的结果，该试验旨在解决左旋多巴治疗对早期帕金森病进展的不确定性。这项在荷兰进行的多中心、延迟治疗的试验中，5年期间共纳入了446例早期帕金森病患者。患者被随机分配，分别接受口服左旋多巴（100mg，每日3次）联合口服卡比多巴（25mg，每日3次）治疗80周（早期治疗组），或者接受安慰剂每日3次治疗40周，随后口服左旋多巴联合口服卡比多巴治疗40周（延迟治疗组）。主要终点为早期治疗组和延迟治疗组之间在UPDRS总分上的平均变化值（从基线到治疗80周）的差异。设计延迟治疗的前提是，如果左旋多巴能延缓疾病进展，早期治疗组就能更长时间暴露于左旋多巴潜在的病程改善效应，从而在80周末时达到更好的临床预后。如果左旋多巴只是对症状有影响，那么早期治疗组的临床改善就将会与延迟治疗组相当，UPDRS评分就会十分相似。该试验的主要结果显示，在观察期末（80周）时，早期治疗组和延迟治疗组在主要终点上没有任何显著性差异，这表示左旋多巴没有任何病程改善作用。次要终点分析支持这一结论，该试验的后半段中病情进展率不支持早期治疗有益。此外，在异动症和左旋多巴相关的症状变动上，两组没有任何显著性差异，这提示早期治疗组患者不会因他们更长时间的左旋多巴暴露而让病情得到更好的控制。
但该试验也有其局限性。在223例延迟治疗组患者中，有39%的患者在试验前半段需要减轻症状，于是提前接受了左旋多巴治疗。这限制了两组患者在病程改善效果评估方面比较的效力。在只包含完成了所分配治疗的患者的PP分析中，也没有显示出早期应用左旋多巴有减缓症状恶化的作用，但该试验可能还缺乏足够的效力来得出明确的结论。
因此，该试验支持目前的临床规范。没有证据表明早期应用左旋多巴能延缓疾病进展；另一方面，如果有临床指征，也没有理由延迟左旋多巴治疗。目前的试验结果结合其他试验的结果，支持根据临床需求来进行左旋多巴治疗，并支持用最低剂量来获得满意临床效果。
有关病程改善药物治疗帕金森病的试验正迈入一个新时代，该病的异质性问题得到了解决，有助于明确疾病的进程，以便于随后开展靶向治疗研发及测试。具有多种临床特征的患者群体，可能具有不同的发病机制，明确这一点可进一步提高试验的有效性。基于基因型的试验也在开展中，在将来的试验中，可能还需要考虑其他的因素，比如：影像模式和炎症指标。不久的将来，有望越过左旋多巴早期使用还是晚期使用的难题，找到能改善病程的有效药物，更好地应对帕金森病。
（编译：王敏骏）
参考文献：New England Journal of Medicine 2019;380:389-390