对于系统性红斑狼疮（下简称狼疮）药物研发来说，2018年又是失败的一年。年度最大的狼疮药物失利来自anifrolumab，这是一种单抗，直接作用于1型干扰素受体，被阿斯利康视为未来重磅药物，8月末，阿斯利康方面公布了该单抗在关键试验中失败的消息。随后，又有坏消息传来。10月末，另一种单抗dapirolizumab pegol在2b期研究中未达主要终点。
总体来看，2018年美国的8项狼疮治疗相关的中/后期试验中，只有一项达到了统计学显著性阈值，而且所研究的药物还是礼来的JAK激酶抑制剂baricitinib（巴瑞替尼），该药已获批用于治疗类风湿关节炎，在狼疮治疗研究中显示只有大剂量应用才有效，然而此前这种用法在类风湿关节炎患者身上已经让该药深陷对其安全性质疑的泥潭。
在美国，狼疮药物研发的失败司空见惯，60年来仅有一例狼疮新药上市，这就是葛兰素史克的Benlysta（贝利木单抗），2011年其静脉应用剂型获上市许可，2017年其皮下注射剂型又获批。这款单抗通过靶向B淋巴细胞激活因子来限制自体反应性B细胞的数量，由此减少攻击健康组织的有害自身抗体的产生，减轻炎症和器官损害。然而，由于狼疮这种疾病多变的特性，因此Benlysta仅对一部分患者有效。临床上对狼疮新药的需求仍然很迫切。
在中国，2009年第一个小分子狼疮用药获批，这就是欣凯医药的来氟米特（商品名：爱若华），在时间点上来说，比美国的Benlysta要早。该药于1999年获中国国家食品药品监督管理局颁发国家一类新药证书，用于成人类风湿关节炎的治疗；10年后，又获批新的适应证——狼疮肾炎。从机制上来讲，来氟米特是一种新型的免疫抑制剂，能显著抑制T/B淋巴细胞增殖，降低自身抗体和肾脏中免疫复合物的沉积。
狼疮新药的推出为什么如此艰难？
在狼疮药物乏善可陈、一路失败的发展轨迹中，药物靶点本身并非全无过错。各大公司已经尝试了多种方式来调节干扰素通路、T细胞信号和B细胞信号，而其中一些药物可能并非最佳选择。
但，看看利妥昔单抗（商品名：美罗华），你就会知道什么叫“虽败犹荣”。该药为抗-CD20制剂，十年前，该药在临床试验中，从主要终点（英国狼疮评估组评分，BILAG score）来说未能显示出益处。然而，现在已广泛用于治疗狼疮，虽属于超适应症用药，但很多专家都认为该药对狼疮有效。
“狼疮药物研发走在了药物效果测定的前面”，澳大利亚莫纳什大学的Eric Morand如此说，他领导着亚太狼疮协作组。因此，很有可能一些实际上有效的药物被现行的药物测定体系错误地“抛弃”了。
系统性红斑狼疮从诊断来说就面临挑战，因为症状会波动，而且没有一种检测能确切诊断出这种疾病。目前，狼疮既没有可靠的评价疾病活动的金标准，也没有标准方法来定义治疗反应。结果，绝大多数评价新药有效性的临床试验都以在给定治疗时间内达到预设基准的病人百分比作为主要终点。多年以来，药物研发人员在狼疮试验中青睐2种评估工具：狼疮反应指数（SLE Responder Index，SRI ）和基于BILAG的综合狼疮评估（BILAG-based Composite Lupus Assessment，BICLA）。
SRI出现于二十多年前。当时，由于葛兰素史克的狼疮候选药物Benlysta在2期临床研究中未达到主要终点，研究人员就想出了这个点子——推出一种新的疾病活动度评估指标SRI。结果非常成功，用SRI作为评估工具后，接受Benlysta治疗的狼疮患者，疗效明显优于安慰剂组，这样的结果极大促进了该药的获批上市。
随着Benlysta的获批，制药产业开始聚焦于SRI。然而，学术界却并不买账，觉得SRI过于冗长。于是，研究人员又设计出了一些新的评估工具。
比如，美国RILITE研究院院长，原美国国立卫生研究院关节炎、骨骼肌肉和皮肤病研究院主任Peter E. Lipsky就开发了一种新的评分工具——狼疮多变量结果评分（Lupus Multivariable Outcome Score，LuMOS），其中包含了一部分的SRI，并添加了4个可量化的变量，包括激素用量的改变，以及与狼疮复发相关的3个血液生物标记。其中的SRI部分，纳入了那些在Benlysta 3期临床研究中药物干预组和安慰剂组有区别的部分。
2018年8月，Lipsky在《关节炎与风湿病》杂志上刊登的一篇文章中指出：LuMOS比SRI更敏感。然而，Lipsky对LuMOS并不十分满意，因为其所包含的SRI部分不方便使用、不够直观，而且不是真正为临床研究工作设计的。Lipsky之所以把SRI的一部分纳入LuMOS是因为在Benlysta研究结果中这是唯一可获得的数据了。而现在，在分析了其他试验的数据后，Lipsky打算对LuMOS进行微调，使之更有效、更容易实施。
如果说重新设计评估工具过于费时费力的话，还有一种更方便的选择——美国狼疮基金会的快速狼疮活动评估（Lupus Foundation of America’s Rapid Evaluation of Activity in Lupus，LFA-REAL）。它包含有7个单独的器官特异性评分量表，每份上都有一条100mm的线，对应100分。医生在纸上做标记，随后算总分，或者分开来看每张量表的得分。如果是患者自我评估的话，也会用一系列类似的量表来让患者评估自己症状的严重程度。LFA-REAL非常简单，而且容易从临床试验转化到临床应用。杨森制药在Stelara（乌司奴单抗）治疗狼疮的3期临床试验中已经在尝试使用LFA-REAL。
澳大利亚莫纳什大学的Morand另辟蹊径，不在现有终点上纠缠、微调，而是主导了一种全新评价工具的开发：狼疮低疾病活动状态（Lupus Low Disease Activity State，LLDAS），它是根据5个临床上与疾病严重程度降低相关的标准制定的。在去年的美国风湿病学会年会上，Morand团队展示了一项前瞻性验证研究的结果：达到LLDAS，且持续时间较长的患者，疾病复发以及器官损害的风险降低了50%。已经有一些3期研究把LLDAS作为次要终点。
还有一些研究人员现在已经不看疾病的整体表现，转而进行器官特异性的结果评价。对于狼疮肾炎来说，这已经是通行“准则”，研究主要终点就是对肾小球滤过率、尿蛋白和尿沉渣，以及其他肾功能指标的综合评价。此外，得益于宾夕法尼亚大学派拉蒙医学院皮肤病学家Victoria Werth的工作，现在狼疮的皮肤表现也有了评价工具——皮肤红斑狼疮面积和严重度指数（Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index，CLASI），这一评价工具能够反映出皮肤生物学及生活质量有意义的改善。
给狼疮药物研究雪上加霜的是患者入组标准“严”，以皮肤表现为主的狼疮患者通常就会被狼疮研究排除在外，因为他们的疾病不够“系统”。这就是问题所在——拥有不同免疫通路的患者被冠以同一种疾病，也正因为如此，寻找生物标记物的努力一直在继续，寄希望以此来改善诊断、病情监测、患者分层，并预测患者对治疗的个体反应。
研究中的另一大难题在于入组患者复杂的“背景”用药，很多研究都被这个问题所困扰。疾病本身的异质性，再加上纷繁芜杂的用药情况，创造出的“免疫变量”极有可能影响在研治疗的有效性。绝大多数狼疮患者都会服用的免疫抑制剂和激素导致很多研究都出现过安慰剂组疗效好的现象。去年，Victoria Werth等人带头撰写了一份白皮书，号召在研究中清除、简化、或逐渐减少背景用药，并已将之递交给了美国食品药品管理局。
新药研发是一个耗时以十年起步、烧钱以千万计量的过程，每个候选物的中途折戟都意味着巨大的浪费，而过去的数十年，这样的场景已屡次在狼疮药物研发领域上演。诚如上文所述，有些“失败”的药物可能并不是真的无效，而是由于研究过程中多个环节的协同作用导致的，比如背景用药，更重要的则是药效评价工具的落后。令人欣喜的是，新的评价工具逐步崭露头角，虽然未来还有很多问题要解决，但至少，狼疮新药研发正在朝正确的方向努力。
（作者：白蕊）
参考文献：Nature Biotechnology 2019;37:7-8