研究发现：运动能给阿尔茨海默病模型动物带来益处，其原因在于运动能够诱使身体产生一种激素——鸢尾素，它能增强突触可塑性、改善记忆。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）在全世界范围内都是最常见的年龄相关神经退行性疾病，导致进行性脑萎缩和记忆丧失，使人痴呆、失能，甚至死亡，名副其实的“记忆杀手”。除了β淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积这些病理学标志外，AD患者的大脑还表现出能量代谢的异常，比如葡萄糖摄取减少，以及胰岛素抵抗。此外，AD还与外周代谢改变密切相关——2型糖尿病时，AD风险增加，而对代谢性疾病进行治疗，包括锻炼身体，则会降低AD风险。至于为什么运动、锻炼能抑制AD发生发展却一直难以解释。直到不久前，刊登在《自然医学》杂志上的一项研究结果为我们展示了这背后的原因，揭示出了现象背后的机制。巴西里约热内卢联邦大学的Mychael Lourenco等开展的这项研究发现：运动诱导肌肉产生的一种膜结合前体蛋白- III型纤维连接蛋白域蛋白5（fibronectin type III domain-containing protein 5，FNDC5），裂解为鸢尾素（irisin）后释放入血，能够调节AD模型小鼠的突触功能、改善记忆，而且在人类中也存在相应的机制。

记忆的形成依赖于随神经元活性改变而变化的突触连接——加强或减弱。而在AD患者的大脑中，β淀粉样蛋白寡聚体（amyloid β oligomers，AβO）这样的毒性蛋白损害了突触可塑性，导致记忆障碍和其他认知缺陷。

2012年，Bostrom P.等发表于《自然》杂志上的一项研究发现，运动过程中肌肉会释放一种物质FNDC5/鸢尾素，它像信使一样到达身体各个组织。在脂肪组织，鸢尾素发挥促进脂肪代谢的作用，此外它还有改善心血管功能的作用，因此，它有望成为肥胖、糖尿病，以及其他代谢性疾病的新型干预方式。最近，鸢尾素还被发现能够调节神经发生、神经行为，以及神经元代谢，表明它对大脑有重要作用。

流行病学研究已发现，锻炼身体有助预防或延缓AD以及其他年龄相关痴呆的发生发展。对此，一种合理的解释是运动诱导了一种激素的产生，可能是一种肌肉因子，随后进入大脑，触发了信号级联反应，从而起到调节神经功能的作用。但这种因子到底是什么？如果能准确找出介导了运动益处的这种分子，说不定就能为AD患者开发出新的疗法。不仅如此，找到脑中的激素活化通路还会让我们深入理解外周的代谢改变是如何调节脑功能的，为AD和其他脑病的治疗提供启发。

Lourenco等的这项研究显示：无论AD患者还是AD鼠模型，脑内的FNDC5/鸢尾素水平都降低，随后的研究发现，是AβO的出现导致了FNDC5/鸢尾素的减少。当用遗传学手段或者用药物使正常小鼠脑内的FNDC5/鸢尾素水平降低后，突触可塑性以及记忆力都受损，而提高这种因子的水平后，损伤得以恢复。电生理及行为学分析发现：提高AD小鼠脑内的FNDC5/鸢尾素水平，突触可塑性及记忆力也得到了显著改善。

在用小鼠模型寻找运动有益于记忆的相关机制过程中，研究人员发现：FNDC5/鸢尾素减少了突触相关基因的表达，而AβO的作用正相反，是诱导该基因表达；与此同时，海马神经元内原本因AD被抑制的蛋白转录翻译，在FNDC5/鸢尾素的作用下也得以再次激活。此外，鸢尾素还能预防由AβO导致的树突棘丢失，这很可能是因为AβO与神经元的结合受到了抑制，可溶性Aβ42的水平也得以降低。最后，鸢尾素还刺激了一条信号通路，即负责记忆形成的cAMP-PKA-CREB。这些发现表明：FNDC5/鸢尾素激活了脑内的信号级联反应，负责调节与突触可塑性和记忆形成有关的基因表达。

 在这项研究中，研究人员让AD小鼠每天游泳，发现这能提高脑内FNDC5/鸢尾素的水平，预防AβO导致的突触损伤和记忆障碍。令人惊讶的是，当脑内的FNDC5/鸢尾素被抑制后，运动对记忆的好处也就消失了。更有意思的是，当外周的FNDC5/鸢尾素得到补充后，就足以提供这样的好处了。相反，在外周用抗体来中和FNDC5/鸢尾素则会抵消运动的保护作用，损害突触可塑性、降低记忆力。这些结果说明：运动诱导出的外周激素能够到达脑部，预防AβO导致的突触损害和记忆障碍。

这项研究给AD的发病机制提供了新的见解，同时也为治疗指出了新方向：

①既然脑内FNDC5/鸢尾素水平的降低会带来AD相关的认知缺陷，那么FNDC5/鸢尾素就可作为AD诊断和监测的一种生物标记。而且，研究人员还发现即使是正常衰老的大脑内也存在FNDC5/鸢尾素水平的降低，不仅如此，路易体痴呆患者也一样，表明这种激素对脑病和衰老有着广泛的影响。

②作为介导运动对突触功能和记忆保护作用的关键因子，FNDC5/鸢尾素可用于那些运动有困难的AD老年患者。而且，这项研究已经证实在模型小鼠外周应用FNDC5/鸢尾素同样有效，如果在人类身上证实这一点的话，FNDC5/鸢尾素将成为一个极具吸引力的候选药物。

③进一步探索脑内的FNDC5/鸢尾素信号通路，找出其他参与突触功能和记忆力调节的因子，将为改善衰老大脑的认知提供更多可能。

其实运动不止会产生鸢尾素，还会产生另一种肌肉因子——组织蛋白酶B（cathepsin B）,而它也能改善认知，这已由Moon H.等人2016年在《细胞代谢》杂志上报道。

类似的研究揭示出一个讯息：在肌肉和大脑之间存在某种联系，可以称之为“肌肉-脑”轴，彰显了像肌肉这样的外周组织对大脑健康有着不容忽视的作用。提到外周组织，还有一处对大脑的影响已经有充足证据来支持——肠道。肠道微生物组与大脑认知和神经退行性变都有关系。

2016年，Sampson T.R.等刊登于《细胞》上的研究发现：移植了帕金森患者肠道菌群的帕金森模型小鼠，躯体损害加剧，而这在移植了健康志愿者菌群的帕金森小鼠并未出现。最近，Rothhammer V.等发表于《自然》上的另一项研究发现：共生菌产生的微生物代谢物能够抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的致病作用，抑制脑部的炎症。因此，对外周组织和大脑之间的联系进行更深入的探索，将为AD及其他神经系统疾病的治疗打开新的大门。

（编译：白蕊）

参考文献：Nature Medicine 2019;25:20-23

Nature Medicine 2019;25:165-175