美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Whijae Roh等研究人员对CTLA-4和PD-1阻断治疗的肿瘤组织进行活检分析，结果发现，结合突变负荷和拷贝数损失可更好地预测患者对免疫检查点抑制剂的反应性，相关文章发表于《科学·转化医学》杂志。

免疫检查点阻断剂给临床上的肿瘤患者带来了获益，然而，仍需要更好的临床反应性标志物，并且耐药机制也尚未完全研究清楚。为了解决这些问题，研究人员对黑色素瘤患者队列进行了研究，这些患者接受针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）的序贯检查点阻断剂治疗，之后再接受程序性死亡受体1（programmed death receptor-1，PD-1）阻断剂治疗。研究人员最终确认了反应性和耐药的标记物。基于上述研究，研究人员在同一队列中进行了深度的分子特征分析，包括T细胞受体测序和全基因组测序，并证明，T细胞克隆性可预测对PD-1阻断剂的反应性，但不能预测对CTLA-4阻断剂的反应性。通过对拷贝数改变（copy number alterations，CNAs）的分析发现，在对CTLA-4和PD-1阻断剂无反应的机体中出现更多的拷贝数损失，这与免疫相关通路的基因表达的减少有关。突变负荷和拷贝数损失负担对反应性的影响是不重叠的，因此运用这两个生物标志物的组合来优化免疫检查点阻断疗法具有潜在价值。

该研究表明，高突变负荷和低拷贝数损失的患者具有更好的临床获益。此外，即便CTLA-4阻断剂治疗失败，其也可能激活患者免疫系统，使之后的PD-1阻断剂治疗取得成功。所有对PD-1阻断剂具有临床反应性的患者均显示T细胞克隆（活化）的特征。T细胞克隆性或可预测对PD-1阻断剂的反应性。（作者：包丽霞)

参考文献：Science Translational Medicine 2017;9:eaah3560