在1990年代，FDA开始批准治疗糖尿病的药物，其以HbA1c水平为临床治疗的结局指标，来评价药物的疗效好坏。流行的观点是，风险降低可以通过临床上关注HbA1c值的达标来实现，而与所使用的策略无关。

2型糖尿病的治疗目标是减少糖尿病的并发症风险，从而提高患者的生活质量，尽可能地延长患者生命。数十年来，权威的糖尿病临床治疗指南都是指导临床医生严格控制糖尿病患者的葡萄糖水平，从而达到糖尿病治疗的目标。此外，在1990年代，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）开始批准治疗糖尿病的药物，其以糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）水平为临床治疗的结局指标，来评价药物的疗效好坏。流行的观点是，风险降低可以通过临床上关注HbA1c值的达标来实现，而与所使用的策略无关。这一观点与早期关于降低血脂的观点相类似；尽管许多评估通过严格血糖目标来减少心脏疾病或改善生存率的临床试验失败了，这种观点仍持续存在。

最近的2型糖尿病患者的心血管结局的临床试验结果正在改变上述这种以血糖为中心的方法。在这些临床试验中，患者服用各种药物后，HbA1c降低至相似水平，但患者表现出不同的预后情况。例如，依帕列净和利拉鲁肽相比于安慰剂可以降低患者心血管事件和死亡风险。各组间的HbA1c水平是类似的，因为研究者根据当地指南调整了不同患者的背景治疗方案，以达到血糖控制。这些研究结果表明，药物的类型对于控制血糖是重要的，因为一种药物的全部作用并不完全通过影响葡萄糖的水平而体现出来。因此，糖尿病领域正在逐步改变历史上依赖替代指标（如HbA1c）的做法，取而代之的是评估心脏疾病和死亡率等结局指标来鉴定可达到糖尿病治疗目标的药物。

治疗方法的改变

数十年来，血糖的控制是糖尿病治疗中的主要目标，这一目标的确立是基于糖尿病控制与并发症试验（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）的结果。这两项关键试验显示，与标准治疗相比，更严格的血糖控制（HbA1c约为总血红蛋白的7%），与DCCT试验中1型糖尿病患者和UKPDS试验中新诊断2型糖尿病患者的临床预后改善有关。然而，这些研究是在心血管保护治疗（例如，给予他汀类药物和肾素-血管紧张素系统抑制剂）广泛使用前开展的，并且试验开展时期的HbA1c水平通常高于今天。后来，3项主要的临床研究证明，与不那么严格控制血糖的患者相比较，降低HbA1c至小于7%总血红糖蛋白的患者并无额外的心血管获益。而且，严格的血糖控制对微血管并发症（如视力丧失或肾衰竭）的影响很小。同一时期，一项荟萃分析显示，一种特定的降糖药（例如罗格列酮）反而可能增加心血管风险。因此，2008年，FDA开始要求开展批准后试验，以合理地排除新降糖药相关的心血管风险。

FDA的这一指导原则产生了多项大型临床试验，旨在评价新型糖尿病药物对主要心血管事件的影响。相较于既往旨在评估血糖控制对心血管结局的影响的试验，这些临床试验评价了不同治疗策略达到相似的血糖水平后对心血管结局的影响，这些试验比较了新型药物和安慰剂，允许根据当地的指南调整背景降血糖治疗方法。其中几项试验揭示了一些新型药物的心血管获益。例如，与安慰剂相比，依帕列净和利拉鲁肽均能显著减少主要心血管事件的风险，减少心血管导致的死亡和其他原因导致的死亡。索马鲁肽减少了主要心血管事件的风险，但并未降低心血管死亡率或全因死亡率。与这些试验相反，几项大型二肽基肽酶4抑制剂的临床试验显示，和安慰剂相比，这些药物在心血管事件发生率方面具有非劣效性。其中一项试验发现，沙格列汀可显著增加因心力衰竭住院的风险。在所有这些试验中，不同药物治疗后的血糖水平的差异很小，但是治疗后的心血管结局却有较大差异。因此，观察到的效应可能与各评估药物的降血糖效果差异无关。这些临床试验结果强调，需要改变目前的糖尿病治疗评价指标：需要评估HbA1c水平以外的结局，以了解降糖药产生的效应。基于这些临床试验，药物通过何种方式达到降低血糖的效果，对最终的患者临床预后非常重要。

证据的不对称

这些临床试验是由于FDA指南颁布而开展的，为2型糖尿病的治疗决策提供了重要证据。然而，许多其他更新的药物，以及一些2008年前批准的老药，缺少类似的证据。二甲双胍是被广泛推荐的治疗2型糖尿病的一线治疗药物，但是二甲双胍的心血管作用的证据主要还是来自20多年前进行的UKPDS中的342例亚组患者的试验结果。这种水平的证据与现代的随机上千例糖尿病患者的心血管试验是无法相比的。类似地，磺脲类药物也未开展心血管结局试验，其与二甲双胍一样，也是最普遍的口服治疗2型糖尿病的药物。尽管有多个专利药可供选择，但胰岛素治疗2型糖尿病的预后情况，也只有很少的试验数据。其中有一项甘精胰岛素干预减少结局（Outcome Reduction With an Initial Glargine Intervention，ORIGIN）试验报道，与安慰剂相比，使用甘精胰岛素后新诊断的2型糖尿病患者或前期糖尿病患者（这些患者的HbA1c水平轻度升高）的心血管事件并未增加。因此，与一些新药或专利药相比，老药和较便宜药物的心血管安全性的证据是有限的。

临床指南的影响

治疗2型糖尿病的主要临床指南仍然推荐，治疗的主要目的为达到设定的血糖目标。虽然指南提出，应根据患者的并发症情况、低血糖的倾向和执行治疗计划的能力来确定个性化的血糖目标，但是仍然需要一个更深刻的转变。基于近期临床试验的结果，治疗方案应该靶向特定的并发症和内在的风险，而不是仅仅是血糖水平。那些具有明确心血管疾病和高复发风险的患者或许可从降低心血管风险的降糖药中获得收益，例如依帕列净和利拉鲁肽。不考虑降糖药物的类型和数量来制定个体化的血糖控制目标，已与目前的证据不相符了。类似地，质量评价只是基于是否达到血糖目标水平，而忽视通过何种方法达到目标HbA1c水平，是不合适的。最佳的血糖控制目标将取决于患者的并发症风险、患者的偏好，以及降血糖的策略。

试验设计的影响

FDA并未要求开展上市后研究，以确保用于治疗2型糖尿病的降糖药物不会增加（或减少）微血管事件。事实上，FDA建议，那些能降低HbA1c水平的药物能够被合理地期待减少长期的微血管并发症风险，因此，对于批准那些治疗糖尿病继发的高血糖症的药物，HbA1c水平仍然是一个可以接受的主要疗效终点。

近期的研究证据显示，这一假设可能并不成立，尤其是在当代临床实践中。降低血糖的药物或许不能如预期地降低微血管并发症的风险。例如，依帕列净降低了多种肾脏结局的风险，虽然各研究组之间的血糖控制水平差异很小。索马鲁肽也改善了肾病终点，但增加了视网膜病变的风险。在正在进行的卡格列净心血管评估研究（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study，CANVAS）中，独立的数据监测委员会确认，腿部和足部截肢的风险增加与卡格列净治疗有关，目前正对此进行研究。对于临床决策，那些仅采用基于血糖参数的结局指标的临床试验，不再可被接受。临床医师和患者需要关于不同类别的降糖药物、同一类别中不同降糖药物的相关结局的证据。目前，需要对既有降糖药物开展务实的研究，以进一步了解所有治疗选项对临床结局的影响。(作者：包丽霞)

参考文献：Journal Of American Medical Association 2017; 317 :1017-1018