乳腺癌（breast cancer, BC）是女性中最常见的恶性肿瘤。该病被分为不同的亚型，主要基于三种关键蛋白的存在或缺失：雌激素受体(estrogen receptor, ER）、孕激素受体(progesterone receptor, PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2/ERBB2）。

DNA测序技术的发展使得对乳腺肿瘤基因组的广泛分析成为可能，发现了一系列可能引发或驱动肿瘤进展的基因突变。除了众所周知的癌症基因（如TP53和PIK3CA）的常见突变外，乳腺癌还存在各种罕见的突变，在患者群体中发病率较低。尽管存在这种异质性，但大多数乳腺癌患者使用广泛的化疗或激素疗法进行治疗，不同患者的疗效差异很大。因此，迫切需要开发与每位患者肿瘤中特定分子改变相匹配的靶向治疗，以提高疗效、降低毒性和避免不必要的治疗。

一个关键问题是这些罕见的改变如何引发病理结果、控制患者结局，并最终转化为个性化治疗。答案在于理解单个基因突变如何汇聚在多基因功能模块上，包括协调细胞增殖、凋亡和DNA修复的信号通路。为了更广泛地理解癌症，必须首先在相关的恶性和癌前细胞环境中绘制癌症分子网络的综合图谱。

为此，研究人员使用亲和纯化质谱(affinity purification combined with mass spectrometr, AP-MS)对乳腺癌中显著改变的40种蛋白质的蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction, PPI）进行分类，包括对突变和正常蛋白质异构体以及癌细胞和非癌细胞环境中的多维测量。研究确定的大约79%的PPI以前没有报道过，81%的PPI没有跨细胞系共享，这说明PPI的重新分布是由不同的细胞环境驱动的。值得注意的是，两种乳腺癌细胞系（MCF7和MDA-MB-231）特异性相互作用蛋白在乳腺肿瘤中的突变频率高于非肿瘤性MCF10A细胞中回收的相互作用蛋白，这意味着与已知癌症驱动因素相互作用的蛋白也可能参与癌症的发病。

对PIK3CA的AP-MS分析确定了先前未确定的相互作用蛋白（BPIFA1和SCGB2A1），它们在多种乳腺癌细胞环境中充当PI3K-AKT通路的有效负调节因子，为这一关键信号通路的调节提供了新的机制和治疗见解。此外，UBE2N作为BRCA1的功能相关相互作用因子出现，表明其表达可作为聚ADP核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase, PARP]抑制剂和其他DNA修复靶向治疗反应的潜在生物标记物。研究还发现蛋白磷酸酶1（protein phosphatase 1, PP1）调节亚基spinophilin与BRCA1以及其他DNA修复蛋白相互作用并调节其去磷酸化，从而促进DNA双链断裂修复。

研究表明，系统的PPI图谱为定位信号通路和蛋白质复合物中的非特征突变提供了有用的资源。这种图谱不仅可以有效地识别乳腺癌，还可以有效地识别头颈癌中先前未知的癌症易感基因和药物敏感性。这些工作为健康和患病细胞中蛋白质复合物和系统的层次图提供了信息，可用于对已知抗癌疗法的患者进行分层，并推动癌症以及各种其他疾病治疗靶点的发现。

参考文献：Kim M, Park J, Bouhaddou M, et al. A protein interaction landscape of breast cancer[J]. Science,2021,374: eabf3066.